Zespół Downa (trisomia 21) – przyczyny, objawy i dziedziczenie

Co to jest zespół Downa?

Słowo zespół, które używane jest w genetyce klinicznej, pochodzi z grec. syndrome i oznacza połączenie lub współwystępowanie u osób z podobnie zmienionym zapisem informacji genetycznej charakterystycznych cech morfologicznych i klinicznych w specyficznym zestawieniu.

Zespół Downa został po raz pierwszy opisany przez angielskiego lekarza Johna Langdona Downa.

Zauważył on, że w grupie pensjonariuszy zakładu opiekuńczego znajduje się grupa osób wyróżniających się swoim zachowaniem i wyglądem. Uznał, że są oni do siebie podobni pod względem 12. cech.

Trisomia chromosomu 21

W 1959 roku francuski lekarz Jerome Lejeune odkrył, że przyczyną powstania zespołu Downa jest nadmiar materiału genetycznego pod postacią dodatkowego chromosomu pary 21 (trisomia chromosomu 21).

Trisomia chromosomu 21 występuje z częstością 1 na 700-800 urodzeń. Trisomia 21 jest również jednym z częściej stwierdzanych kariotypów we wczesnych poronieniach.

Dodatkowy chromosom

Szacuje się, że u 1. na 80. płodów występuje trisomia chromosomu 21. Ta aberracja chromosomalna dotyka równie często chłopców, jak i dziewczynki.

Przyczyny zespołu Downa

Zespół Downa powstaje na skutek podwojenia całego lub krytycznej części chromosomu 21.

Do takiej rearanżacji materiału genetycznego dochodzi najczęściej na skutek zaistnienia błędu podczas rozdziału chromosomów w trakcie mejozy (non-dysjunkcja).

Do zespołu Downa mogą prowadzić także translokacje niezrównoważone obejmujące chromosom 21.

Translokacje niezrównoważone mogą powstawać tylko u płodu na skutek przypadkowego połączenia chromosomu 21 z innym chromosomem.

Translokacje niezrównoważone mogą być również wynikiem odziedziczenia połączonego chromosomu 21 od jednego z rodziców, będącego nosicielem translokacji zrównoważonej (wymiana fragmentów chromosomu bez zmiany ilości materiału genetycznego).

Jakie jest ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa, jeśli choruje jedno z rodziców?

Odziedziczenie zmienionego chromosomu jest zdarzeniem losowym, ponieważ komórki rozrodcze nosiciela translokacji mogą zawierać zarówno chromosomy prawidłowe, jak i błędne.

W takim przypadku ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa występuje przy każdej ciąży, choć nigdy nie jest 100 proc.

Najtrudniejszy z punktu widzenia poradnictwa genetycznego jest przypadek obecności u jednego z rodziców translokacji pomiędzy dwoma chromosomami 21, 21 -t (21; 21).

W takim przypadku prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z zespołem Downa, niezależnie od tego, czy nosicielem takiej translokacji jest matka, czy ojciec, wynosi blisko 100 proc., co oznacza, że każde dziecko w tej rodzinie będzie dotknięte zespołem Downa.

Jakie geny odpowiadają za występienie trisomii 21?

Najmniejszy, czy też najkrótszy segment chromosomu 21, którego powielenie ujawnia się w postaci zespołu Downa, nazywany jest regionem krytycznym.

Chromosom 21 zawiera stosunkowo mało genów w porównaniu z innymi chromosomami. Długie ramiona chromosomu 21 stanowią 1 proc. genomu. Niemniej na chromosomie 21 leży około 250 genów.

Geny wpływające na wystąpienie Zespołu Downa, to:

• Gen kodujący dysmutazę nadtlenkową SOD1 odpowiedzialną, jeśli występuje w nadmiarze, za przedwczesne starzenie się organizmu i zaburzenia immunologiczne.
• Gen dla kolagenu VI, którego nadekspresja może powodować wady serca i dużych naczyń krwionośnych, obniżone napięcie mięśni, wiotkość stawów.
• Gen onkogenny ETS2, którego produkt odpowiedzialny jest za powstawanie patologii układu kostnego (niski wzrost ciała, zaburzone proporcje między tułowiem a kończynami, nieprawidłowa budowa czaszki).
• CAF1A wpływający na syntezę DNA i budowę chromatyny.
• ß-syntetaza cystationiny CBS wpływająca na metabolizm i naprawę DNA.
• Gen, którego produkt odpowiedzialny jest za niepełnosprawność intelektualną w zespole Downa jest DYRK1A kodujący kinazę wywołującą zaburzenia pamięci i uczenia się.

Zespół Downa objawy

U osób z zespołem Downa występuje szereg charakterystycznych cech. Część z nich przejawia się w wyglądzie, część nie jest uwidoczniona i jest możliwa do zaobserwowania jedynie w obrazie badań specjalistycznych.

Główne symptomy to, m.in.:

• Obniżone napięcie mięśniowe – częstość występowania – 100 proc.
• Skośne ustawienie szpar powiekowych – częstość występowania – 100 proc.
• Niski wzrost ciała.
• Mała głowa, spłaszczona w części potylicznej, skrócona w wymiarze przednio-tylnym (krótkogłowie), twarz okrągła i płaska, zmarszczka nakątna, gwiaździście, regularnie ułożone jasne plamki na tęczówce oka.
• Nos mały, krótki, płaski, o szerokiej nasadzie, grzbiet nosa zapadnięty.
• Włosy gładkie, rzadkie i proste.
• Uszy małe, zdeformowane, nisko osadzone.
• Usta grube, popękane, wywinięta warga dolna, często otwarte, język duży wystający.
• Podniebienie gotyckie.
• Zęby nieprawidłowo rozstawione.
• Szyja krótka, z fałdem skórnym.
• Dłonie i stopy szerokie i krótkie, bruzda dłoniowa i sandałowa, płaskostopie lub stopa płasko-koślawa.
• Skóra sucha, szorstka, marmurkowata.
• Wady wrodzone towarzyszące zespołowi Downa.

U osób dotkniętych zespołem Downa, jak wcześniej wspomniano, nie występują tylko zmienione cechy wyglądu, ale również wady wrodzone dotykające układów:

• centralnego układu nerwowego i zmysłów – wady wzroku i słuchu;
• układu sercowo-naczyniowego – kanał przedsionkowo-komorowy, ubytki przegrody międzykomorowej, moczowo-płciowego, układu mięśniowego;
• kostno-stawowego, układu oddechowego, pokarmowego – zwężenie przełyku, dwunastnicy, odbytu.

Zespół Downa i inne choroby

U osób z zespołem Downa częściej niż w populacji ogólnej obserwujemy:

• Zwiększoną skłonność do infekcji dróg oddechowych wynikającą, w głównej mierze, ze specyficznej budowy anatomicznej dróg oddechowych: krtań o kształcie lejkowatym, tchawica i oskrzela wykazujące wysoki opór oddechowy, mięśnie międzyżebrowe słabo rozwinięte, oddychanie głównie z udziałem przepony.
• Skłonność do zakażeń o różnej lokalizacji, wynikająca z dysfunkcji układu immunologicznego, głównie w zakresie immunoglobuliny G.
• Choroby układu krążenia: u 40 proc. dzieci obserwuje się wrodzone wady serca. Najczęstszą nieprawidłowością jest kanał przedsionkowo-komorowy, który wymaga korekcji chirurgicznej w ciągu pierwszych 12. miesięcy życia niemowlęcia.
• Choroby narządów zmysłów: wady wzroku (zez, wady refrakcji), upośledzenie słuchu typu przewodzeniowego lub odbiorczego (badanie słuchu zalecane jest co 6 miesięcy do ukończenia 3. roku życia).
• Niedoczynność tarczycy dotyczy ponad 50 proc. dorosłych z trisomią 21 chromosomu.
• Choroba Alzheimera: u 90 proc. pacjentów po ukończeniu 40. roku obserwuje się chorobę Alzheimera, przy czym u 80 proc. osób choroba ujawnia się już przed 30. rokiem życia.
• Niestabilność kręgów kręgosłupa.
• U osób z zespołem Downa istnieje znacznie zwiększone ryzyko (około 20 razy) rozwinięcia się białaczki, głównie ostrej białaczki szpikowej.

Leczenie chorób współistniejących u pacjentów z zespołem Downa jest bardzo podobne jak u pacjentów, którzy nie wykazują nieprawidłowości w obrębie chromosomów.

Jak rozpoznać zespół Downa w ciąży?

W diagnozowaniu zespołu Downa pomocne są metody nieinwazyjne oraz inwazyjne.

Badania inwazyjne (np. amniopunkcja) są badaniami specjalistycznymi, wykonywanymi u pacjentek, u których na podstawie wcześniej przeprowadzonych badań (nieinwazyjnych) zachodzi podejrzenie ciąży z zespołem Downa. Nieinwazyjna diagnostyka zespołu Downa to badanie USG i badania biochemiczne.

USG w diagnostyce trisomii 21

Podstawową metodą bezpiecznej diagnostyki płodu jest ultrasonografia (badanie USG w ciąży). Zgodnie z wytycznymi PTG (Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego) zaleca się, aby badania USG przeprowadzane były u każdej kobiety ciężarnej, co najmniej trzykrotnie podczas trwania ciąży:

• pomiędzy 11.-14. tygodniem ciąży,
• pomiędzy 18.-22. tygodniem ciąży,
• po 30 tygodniu ciąży.

Do tej pory określono wiele parametrów ultrasonograficznych zwanych markerami, pozwalających z wysokim prawdopodobieństwem, określić ryzyko wystąpienia tej choroby u dziecka, jeszcze przed jego narodzeniem.

Przydatność diagnostyczna określonych markerów ultrasonograficznych zmienia się wraz z wiekiem ciąży.

Do wczesnych parametrów ultrasonograficznych I trymestru ciąży należą:

• przezierność karkowa NT (nuchaltranslucency) - jest to dobrze uwodniona tkanka łączna zlokalizowana w okolicy karku płodu, pod skórą (w obrazie USG wygląda jak zbiornik płynu). Do 14. tygodnia ciąży jej grubość rośnie fizjologicznie wraz z długością ciemieniowo–siedzeniową płodu CRL (crown rump length). Po 15. tygodniu ciąży ulega ona samoistnej, stopniowej resorpcji. Wartość graniczna przezierności karkowej (99 percentyl), wynosi 3,5 mm. Pomiar przezierności karkowej u płodu między 11. a 13. tygodniem ciąży pozwala wykryć 75 proc. przypadków trisomii 21;
• niedomykalność zastawki trójdzielnej serca – u płodów z zespołem Downa niedomykalność zastawki trójdzielnej występuje z częstością około 50 proc.;
• nieprawidłowy przepływ krwi w przewodzie żylnym – wykrywany u 65 proc. płodów z trisomią chromosomu 21;
• hipoplazja lub brak kości nosowych NB (nasal bone) – u około 60 proc. płodów z trisomią 21 nie jest widoczna kość nosowa podczas badania ultrasonograficznego wykonanego między 11. a 13. tygodniem ciąży;
• ocena kąta czołowo-szczękowego.

Do parametrów ultrasonograficznych II i III trymestru ciąży należą:

• nieprawidłowy kształt czaszki,
• skrócenie kości długich w obrębie kończyn płodu,
• nieprawidłowa budowa małżowin usznych.

Badania biochemiczne 

Czułość obrazowych badań przesiewowych, w wykrywaniu trisomii 21, można zwiększyć poprzez wykonanie w I lub II trymestrze ciąży badań biochemicznych.

Badania biochemiczne polegają na oznaczaniu we krwi kobiety ciężarnej stężeń następujących substancji:

• beta hCG – wolna podjednostka beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej;
• białko AFP (Alfa-fetoproteina wytwarzana jest w wątrobie, przewodzie pokarmowym i w woreczku żółtkowym płodu; przenika przez łożysko do krwioobiegu matki);
• białko PAPP-A (ciążowe białko osocza A - pregnancy-associated plasma protein A- PAPP-A) jest glikoproteiną o dużej masie cząsteczkowej syntetyzowane przez łożysko;
• wolny estriol.

Wskaźniki wykrywalności (wyrażonych w procentach) przypadków zespołu Downa dla różnych kombinacji oznaczeń markerów biochemicznych w surowicy krwi ciężarnej wynoszą od 40 do 75 proc. 

Najwcześniej wykonywanym testem biochemicznym u kobiety ciężarnej (9-13 tydzień ciąży) jest tzw. test PAPP-A. Pozwala on określić statystyczne ryzyko wystąpienia u płodu trisomii chromosomów 21, 13, 18.

Zgodnie z rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, zaleca się wykonanie testu PAPP-A u każdej kobiety ciężarnej, niezależnie od jej wieku. Warto podkreślić, że współczynnik wykrywalności dla trisomii 21 w teście PAPP-A, przy jednoczesnej ocenie wymiaru NT oraz innych markerów ultrasonograficznych.

Współczynnik wykrywalności testu jest wysoki i wynosi 90 proc. (90 proc. oznacza prawidłowe postawienie podejrzenia choroby w 9 przypadkach na 10 możliwych).

Amniopunkcja 

Zarówno amniopunkcja, jak i kordocenteza należą do grupy badań inwazyjnych. Wykonuje się je, jeśli są ku temu wskazania medyczne – wynik poprzednich badań wskazywał na prawdopodobieństwo wystąpienia wad i zachodzi podejrzenie, że prawdopodobna jest trisomia 21.

Amniopunkcja polega na pobraniu materiału do badań, przez nakłucie pęcherza owodniowego.

Aspiracja płynu owodniowego odbywa się pod kontrolą USG, przy użyciu specjalnej igły o długości 12-15 cm, w warunkach aseptycznych. Pobrany płyn owodniowy zawiera komórki pochodzenia płodowego oraz z błon płodowych i trofoblastu.

Pozyskany materiał poddawany jest hodowli komórkowej, dzięki czemu możliwe staje się określenie kariotypu płodu.

Po wykonaniu amniopunkcji i badania cytogenetycznego tradycyjnymi metodami ciężarna uzyskuje wynik po 2-3 tygodniach od badania.

Amniopunkcję możemy wykonać zarówno w I, jak i  II oraz III trymestrze ciąży.

W celu przeprowadzenia badań genetycznych płodu amniopunkcja jest wykonywana: 

• pomiędzy 11. a 15. tygodniem ciąży i jest to tzw. amniopunkcja wczesna,
• pomiędzy 16. a 18. tygodniem ciąży i jest to tzw. amniopunkcja późna.

Amniopunkcje o charakterze diagnostycznym np. w celu wykrycia zakażeń błon płodowych oraz amniopunkcje o charakterze terapeutycznym, wykonuje się po 18. tygodniu ciąży. 

Ewentualne powikłania po amniopunkcji to:

• zakażenie,
• krwawienie z dróg rodnych,
• pęknięcie błon płodowych,
• wystąpienie czynności skurczowych macicy.

Ryzyko wystąpienia powikłań jest niewielkie i sięga 0,5-2 proc., w zależności od stopnia rozwoju ciąży w momencie nakłucia.

Kordocenteza

Kordocenteza to badanie, które polega na nakłuciu sznura pępowinowego i pobraniu krwi z żyły pępowinowej. Pozyskaną krew można wykorzystać do badań diagnostycznych lub zastosowania terapii wewnątrzmacicznej np. podania leków kardiologicznych.

Kordocentezę wykonuje się po ukończeniu 18. tygodnia ciąży. Wynik badania cytogenetycznego w postaci oznaczenia kariotypu płodu uzyskuje się średnio po około 10. dniach.

Kordocentezę zazwyczaj zleca się w przypadku podejrzenia choroby hemolitycznej płodu (określanej też konfliktem serologicznym, jest następstwem uczulania organizmu matki Rh ujemnej przez płód Rh dodatni).

Ryzyko wystąpienia zespołu Downa

Występowanie zespołu Downa jest niezależne od klimatu, rasy, kultury i warunków socjalnych. Obecność pacjentów z tym schorzeniem w populacji jest elementem zmienności biologicznej człowieka. 

Czy wiek matki ma wpływ na rozwój zespołu Downa?

Ryzyko wystąpienia trisomii chromosomu 21 dla kobiety ciężarnej w wieku:

• 20 lat — ryzyko wynosi 1:2000,
• 30 lat — ryzyko wynosi 1:1000,
• 35 lat — ryzyko wynosi 1:360,
• dla kobiety w wieku 45 lat 1:30.

Ryzyko ponownego wystąpienia trisomii 21, w kolejnych ciążach matki (<35 roku życia) wynosi około 1,5 proc.

Zespół Downa poradnictwo genetyczne

Poradnictwo genetyczne dotyczące tej choroby obejmuje:

• oszacowanie ryzyka wystąpienia zespołu Downa u kobiety ciężarnej;
• prognozowanie rozwoju dziecka z zespołem Downa w zakresie rozwoju ruchowego, umysłowego, mowy;
• określenie ryzyka wystąpienia chorób nowotworowych u pacjenta z zespołem Downa;
• prognozowanie przeżywalności;
• wpływ aberracji chromosomowej na płodność i możliwość posiadania zdrowego potomstwa.

Jaka jest długość życia osób z zespołem Downa?

Liczne problemy zdrowotne towarzyszące zespołowi Downa, powodują skrócenie oczekiwanej długości życia oraz przedwczesne starzenie się organizmu. Obecnie około 50 proc. osób z zespołem Downa dożywa 55. lat.

Jakie są metody terapii osób z zespołem Downa?

Stopień rozwoju psychoruchowego osób z zespołem Downa, a także komfort ich życia można poprawić dzięki wczesnemu zainicjowaniu odpowiednich działań.

Korzystnie na rozwój ruchowy, intelektualny, emocjonalny i społeczny dziecka z zespołem Downa może wpłynąć: 

• prawidłowa opieka medyczna,
• akceptacja rodziny i otoczenia,
• rehabilitacja usprawniająca,
• uczenie wykonywania codziennych czynności np. samodzielnego przygotowywania posiłków,
• edukacja i szkolenia zawodowe.

Światowy Dzień Zespołu Downa

21 marca obchodzony jest Światowy Dzień Zespołu Downa, który ma na celu zwiększenie świadomości społecznej na temat tej choroby genetycznej oraz zwrócenia szczególnej uwagi na potrzeby osób z zespołem Downa, wyzwania, jakie stoją przed osobami z tym schorzeniem i ich rodzinami, promowanie praw osób z zespołem Downa do pełnego uczestniczenia w życiu społecznym. 

Podczas tego dnia organizowane są różnego rodzaju inicjatywy, takie jak warsztaty, wystawy czy konferencje, dzięki którym popularyzowana jest wiedza na temat tego zaburzenia genetycznego, jak również umożliwiają one integrację osób z Zespołem Downa z otoczeniem. Symbolem tego Dnia są kolorowe skarpetki będące synonimem niedopasowania społecznego i genotypowego, z jakim borykają się osoby z zespołem Downa.

Dowiedz się więcej

Choroby genetyczne - czym są, lista chorób uwarunkowanych genetycznie

https://www.medicover.pl/choroby/genetyczne/

Test Veracity

https://www.medicover.pl/badania/test-veracity/

Test Panorama + zespół Di George

https://www.medicover.pl/badania/test-panorama-zespol-di-george/