Recomendaciones SOCHIMI para el Control Dirigido de la Temperatura en Pacientes Neurocr�ticos Adultos

Resumen

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La aplicaci�n terap�utica de hipotermia es un recurso empleado hace varias d�cadas con la finalidad de limitar el da�o secundario o controlar las elevaciones sostenidas y refractarias de la presi�n intracraneana en pacientes neurocr�ticos adultos. La evidencia de mayor repercusi�n cl�nica proviene fundamentalmente del traumatismo enc�falocraneano y de pacientes post paro cardiorespiratorio. En la actualidad la terminolog�a que expresa mejor el objetivo de la modulaci�n de la temperatura corporal como intervenci�n para mejorar la recuperaci�n funcional es �Control Dirigido de la Temperatura�. El Control Dirigido de la Temperatura hace referencia al manejo de la hipertermia, normotermia controlada e hipotermia terap�utica (inducci�n, mantenci�n y recalentamiento). En atenci�n a la importancia del Control Dirigido de la Temperatura en los pacientes neurocr�ticos adultos, la Sociedad Chilena de Medicina Intensiva (SOCHIMI) conform� un grupo de trabajo interprofesional, constituido por cl�nicos nacionales de distintos centros asistenciales del pa�s, para desarrollar un documento operativo con sugerencias y recomendaciones pr�cticas aplicables a nuestra poblaci�n. Estas sugerencias y recomendaciones se realizaron en base a un an�lisis estructurado de la evidencia disponible, otras gu�as publicadas sobre el tema y las opiniones de un grupo de expertos en el cuidado de pacientes neurocr�ticos.

Introducci�n

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La termorregulaci�n es un aspecto esencial en la homeostasis corporal y es lo que ha permitido a la especie humana adaptarse a una amplia diversidad de climas. En condiciones de calor, las gl�ndulas sudor�paras debajo de la piel secretan sudor para disipar el calor por evaporaci�n; sin embargo, el proceso se asocia a p�rdida de agua y, en condiciones extremas, puede llevar a la deshidrataci�n. Al mismo tiempo, los m�sculos piloerectores se relajan para que los fol�culos no est�n erectos y favorecer el flujo de aire sobre la piel, con el consiguiente incremento de la p�rdida de calor por convecci�n. Adicionalmente, se produce vasodilataci�n de las arteriolas, lo que permite un mayor flujo sangu�neo hacia los capilares superficiales de la piel, aumentando la p�rdida de calor por convecci�n y conducci�n. En contraste en condiciones de fr�o, el organismo deja de secretar sudor y se produce vasoconstricci�n. En estas circunstancias, los m�sculos tambi�n reciben mensajes del centro termorregulador en el hipot�lamo para provocar escalofr�os ¹.

La reducci�n terap�utica de la temperatura genera fisiol�gicamente una disminuci�n del metabolismo cerebral y, por ende, un descenso del consumo de ox�geno y glucosa, lo que lleva a una reducci�n acoplada del flujo y del volumen sangu�neo cerebral (VSC) y, como consecuencia, a una disminuci�n de la presi�n intracraneana (PIC). No obstante, la hipotermia tambi�n puede modular el da�o secundario a trav�s de diferentes v�as. En primer lugar, la hipotermia ha demostrado interrumpir la v�a apopt�tica mediante la inhibici�n de las caspasas, previniendo la disfunci�n mitocondrial y reduciendo la sobrecarga de neurotransmisores excitatorios. Por otro lado, interrumpe el secuestro intracelular de calcio secundario a la isquemia-reperfusi�n y la producci�n de radicales libres. Tambi�n se ha demostrado que la hipotermia bloquea la producci�n de numerosas citoquinas proinflamatorias que podr�an exacerbar el da�o por isquemia, evita la activaci�n de microtrombosis cerebral, incrementa el umbral convulsivante y es capaz de reducir las disrupciones de la barrera hematoencef�lica (BHE), disminuyendo la permeabilidad vascular y limitando la producci�n de edema cerebral ^2-6.

El t�rmino �hipotermia terap�utica� se refiere a la reducci�n intencional y controlada de la temperatura central como parte de una estrategia de manejo de los pacientes neurocr�ticos. La hipotermia terap�utica ha sido clasificada como leve (34,0�C-35,9�C), moderada (32,0�C-33,9�C), moderada/profunda (30,0�C-31,9�C) y profunda (30,0�C) ⁷. No obstante, la aplicaci�n de esta terminolog�a y clasificaci�n no ha sido consistente en los diferentes estudios realizados y no da cuenta de todos los componentes o fases del proceso de enfriamiento (inducci�n, mantenci�n y recalentamiento), lo que finalmente determinar� el perfil de hipotermia entregado al paciente. En este contexto, un panel de expertos ha propuesto emplear el t�rmino �Targeted Temperature Mangement� o Control Dirigido de la Temperatura (CDT) (8). La denominaci�n CDT abarca el espectro: tratamiento de la hipertermia (> 37,5�C), normotermia controlada (36�C - 37�C) e hipotermia terap�utica (32�C - 35�C) ^7,9. La hipotermia terap�utica puede ser aplicada en forma profil�ctica como medida de neuroprotecci�n o como parte de un abordaje para la reducci�n de la PIC.

Al inducir hipotermia, es fundamental conocer los efectos adversos que pueden estar asociados a su aplicaci�n, entre los que se cuentan: producci�n de escalofr�os, disminuci�n en la producci�n de CO2, lo que puede generar hipocapnia si no se ajustan los par�metros ventilatorios; resistencia a la insulina que puede aumentar significativamente la glicemia, alteraciones electrol�ticas del magnesio, f�sforo y potasio; disminuci�n de la frecuencia card�aca, poliuria que puede ocasionar hipovolemia, hipotensi�n, coagulopat�a, disminuci�n de la tasa de metabolismo hep�tico de algunas drogas, �leo, elevaci�n de la amilasa y lipasa, aumento de la tasa de infecciones e hipertensi�n intracraneana (HIC) de rebote ^5,8.

En atenci�n a la importancia del CDT en los pacientes neurocr�ticos,la Sociedad Chilena de Medicina Intensiva (SOCHIMI) consider� relevante el desarrollo de un documento operativo con sugerencias y recomendaciones pr�cticas aplicables a nuestra realidad.

Metodolog�a

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En enero de 2019, se conform� un grupo de trabajo interprofesional constituido por cl�nicos nacionales con experiencia en el manejo de pacientes neurocr�ticos de distintos centros asistenciales (p�blicos, privados y universitarios). El desarrollo de las recomendaciones se realiz� en base a una serie de preguntas cl�nicamente relevantes, las que se enumeran en la tabla 1.

Las Recomendaciones SOCHIMI sobre el Control Dirigido de la Temperatura en Pacientes Neurocr�ticos Adultos, se encuentran basadas en un an�lisis independiente de los estudios cl�nicos m�s influyentes publicados en esta �rea en los �ltimos 10 a�os (Enero 2008 � Diciembre 2018). Adem�s, fueron consideradas las conferencias de consenso de la Neurocritical Care Society y la French Intensive Care Society ^10,11. Para las conclusiones definitivas, se incluyeron tambi�n los estudios m�s relevantes publicados durante el a�o 2019. La calidad de la evidencia fue categorizada seg�n las recomendaciones del American College of Physician (Tabla 2). Cada recomendaci�n propuesta fue revisada y aprobada por cada miembro del equipo, con la libertad de agregar sugerencias y comentarios, los que fueron incluidos en el documento final. Los miembros del grupo declararon sus conflictos de inter�s y no se utilizaron aportes de la industria para elaborar ninguna de las recomendaciones (Tabla 3).

Tabla 2: Sistema de graduaci�n de calidad de la evidencia propuesto por el American College of Physicians (ACP).

Tabla 3: Resumen de las Recomendaciones SOCHIMI para el Control Dirigido de la Temperatura en Pacientes Neurocr�ticos Adultos.

1. �Por qu� es importante evitar y tratar la hipertermia?

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La hipertermia tiene una incidencia que puede superar el 90% en pacientes neurocr�ticos, siendo m�s com�n en los casos de traumatismo enc�falocraneano (TEC) y de hemorragia intracerebral ¹³. Se considera como temperatura corporal normal un valor central de 37�C con una variaci�n circadiana de � 0,5�C. La temperatura central hace referencia a la medici�n de la temperatura en el compartimiento compuesto por �rganos y tejidos profundos con elevada perfusi�n cuya temperatura es uniforme. Sin embargo, no existe consenso en la definici�n de hipertermia, con diferentes umbrales reportados en la literatura: > 37,6�C, 38�C o 38,3�C ^14-16. Adem�s, es importante resaltar que existe un gradiente de temperatura entre el cerebro y la temperatura central de entre 0,5 y 2�C. Por otra parte, la tasa metab�lica cerebral de oxigeno se encuentra �ntimamente ligada a la temperatura y se calcula que por cada 1�C que aumente por sobre su valor normal, el consumo de ox�geno se incrementar� un 5 a 7% ¹⁷.

La hipertermia y los escalofr�os aumentan la demanda metab�lica y el consumo cerebral de ox�geno, lo que lleva por un lado a mayor lesi�n secundaria y, por otro, al aumento del VSC con el consiguiente aumento de la PIC ¹⁰. En una cohorte mixta de 15 pacientes hipert�rmicos con TEC y hemorragia subaracnoidea (HSA), sometidos a normotermia controlada, se evidenci� que los escalofr�os se asociaron a una disminuci�n significativa de la presi�n tisular de ox�geno cerebral (p<0,001), independientemente del desarrollo de HIC. Este estudio fisiol�gico demostr� el impacto negativo directo de los escalofr�os sobre la oxigenaci�n cerebral ¹⁸. Otros efectos nocivos de la hipertermia en pacientes neurocr�ticos son: aumento de la permeabilidad vascular, alteraciones de la BHE, despolarizaciones corticales propagadas, da�o por isquemia-reperfusi�n y apoptosis ¹⁹.

Merece una consideraci�n especial el CDT en el per�odo post resucitaci�n de los pacientes que sufren un paro cardiorespiratorio (PCR). Nielsen y cols. ²⁰, en su estudio TTM demostraron la importancia de mantener la normotermia en este contexto. La hipotermia terap�utica (33�C) no fue superior a la normoteria controlada (36�C) en mejorar el pron�stico de los pacientes que sobreviv�an a un PCR extrahospitalario (cualquier ritmo ECG inicial) (OR: 1,06; 95% CI: 0,89�1,28; p=0,51).

Adem�s, hay que se�alar que en los dos primeros estudios de hipotermia en PCR extra hospitalario publicados en el a�o 2002, la temperatura de los grupos de �normotermia� fue francamente superior a la normal ^21,22. Recientemente, se publicaron los resultados del estudio HYPERION ²³, ensayo cl�nico aleatorizado multic�ntrico, que evalu� la aplicaci�n de hipotermia terap�utica (33�C) en comparaci�n a normotermia controlada (37�C) en pacientes post PCR intra o extrahospitalario con ritmo no desfibrilable (asistolia y actividad el�ctrica sin pulso). Los autores encontraron que el grupo hipotermia present� una mejor recuperaci�n neurol�gica a 90 d�as (10,2% vs. 5,7%; p=0,04). Lo que refuerza la idea de mantener un CDT entre 32�C y 36�C en pacientes post PCR. No solo la presencia de hipertermia sino tambi�n su duraci�n se ha asociado a malos resultados en los pacientes neurol�gicos, como la prolongaci�n de la estad�a en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y una mayor mortalidad ¹³. Un estudio retrospectivo compar� una poblaci�n de 268 pacientes no neurol�gicos con otra de igual n�mero de pacientes neurocr�ticos (TEC, hemorragia intracerebral, ictus isqu�mico). La presencia de hipertermia fue mayor en los pacientes neurocr�ticos (59% vs. 47%; p=0,007). Adem�s, la presencia de hipertermia se asoci� con una mayor mortalidad hospitalaria solo en este grupo de enfermos (OR 1,9; 95% IC 1,04-3,6; p=0,04) ²⁴.

Un metaan�lisis document� que la mortalidad en la fase aguda del ictus isqu�mico se duplic� cuando la hipertermia se produjo en las primeras 24 horas de hospitalizaci�n ²⁵. Se ha observado que incluso aumentos de la temperatura por encima de 37,5�C se asocian con malos resultados, independientemente de su causa ¹³. Saxena y cols. ²⁶, desarrollaron un ensayo cl�nico aleatorizado fase II para evaluar la eficacia y seguridad de la administraci�n precoz de paracetamol intravenoso (6g/d�a), comparado con placebo, en la reducci�n de la temperatura corporal de pacientes con TEC grave. Los autores encontraron que el grupo intervenci�n tuvo una discreta menor temperatura corporal que el grupo placebo (-0,3�C), pero sin que la diferencia fuera estad�sticamente significativa (p=0,09). Otros investigadores han reportado que la combinaci�n de antipir�ticos (paracetamol + ibuprofeno) puede incrementar su efectividad ²⁷. Por esta raz�n, aunque no existan estudios cl�nicos aleatorizados que hayan documentado un impacto positivo sobre la mortalidad o desenlace funcional, se sugiere evitar la hipertermia mediante la administraci�n profil�ctica de antipir�ticos ^11,28-30.

Recomendaciones

• La hipertermia amplifica la lesión cerebral aguda en los pacientes neurocríticos y se asocia a un incremento en la probabilidad de un mal desenlace clínico (Calidad de la evidencia: Alta).
• Se recomienda evitar una temperatura central mayor de 37,5ºC en todos los pacientes neurocríticos adultos (Calidad de la evidencia: Moderada).
• En el período post PCR se recomienda mantener una temperatura central no mayor a 36ºC (Calidad de la evidencia: Alta).
• Se sugiere la administración de antipiréticos de manera profiláctica y no en respuesta a la aparición de hipertermia (Calidad de la evidencia: Baja).

2. �Cu�ndo se debe implementar normotermia controlada?

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La fuerte asociaci�n que existe entre la presencia de hipertermia y un peor desenlace cl�nico, en los pacientes neurocr�ticos, es bien reconocida ^24,31-33. Sin embargo, se cuenta con escasa informaci�n sobre el impacto de la normotermia controlada (36�C - 37�C), en comparaci�n al manejo convencional, en esta poblaci�n de enfermos ^13,34.

Diferentes gu�as de pr�ctica cl�nica en diversas patolog�as neurocr�ticas reconocen la importancia del manejo de la hipertermia, pero sin hacer recomendaciones espec�ficas sobre el abordaje o intensidad del tratamiento ^35-37, con excepci�n del consenso para el manejo de la HSA desarrollado por la Neurocritical Care Society, en que se exponen algunas directrices m�s detalladas ³⁸. El uso de antipir�ticos es ampliamente recomendado en la literatura para el control de la hipertermia en pacientes neurocr�ticos, pese a su documentada baja efectividad ^39-42, aunque la combinaci�n de f�rmacos puede incrementar su acci�n antit�rmica ²⁷. Por otra parte, varios estudios han documentado que los sistemas avanzados para el control de la temperatura (dispositivos servocontrolados de superficie o intravasculares) son m�s efectivos para alcanzar la normotermia que los sistemas convencionales (dispositivos de circulaci�n de aire fr�o, mantas de enfriamiento, ventiladores), en pacientes refractarios a los antipir�ticos ^43-45. Las gu�as norteamericanas y francesas sobre CDT concuerdan en el uso de sistemas avanzados de enfriamiento cuando los antipir�ticos resultan insuficientes ^10,11.

Un estudio prospectivo aleatorizado asign� 154 pacientes neurocr�ticos con temperatura vesical > 38�C a un manejo convencional de la hipertermia (paracetamol y mantas de enfriamiento) y 142 pacientes a un sistema de enfriamiento intravascular ⁴³. Los autores documentaron que en el grupo intervenci�n se produjo una reducci�n del 64% en el tiempo en que los pacientes permanecieron con una temperatura > 38�C (p<0,0001). Badjatia y cols. ⁴⁶, en un estudio retrospectivo de pacientes con HSA, encontraron que un control avanzado de la hipertermia con un sistema de superficie (almohadillas adhesivas recubiertas con hidrogel) o un dispositivo intravascular fue superior al manejo convencional en reducir la carga t�rmica (0,9 � 0,5 �C x h vs. 0,2 � 0,7 �C x h; p<0,001) y se asoci� a una reducci�n del riesgo de experimentar un mal desenlace neurol�gico. No obstante, el desarrollo de escalofr�os es m�s frecuente cerca de los 36�C que a 33�C y su presencia incrementa el estr�s metab�lico cerebral, lo que reducir�a los efectos neuroprotectores del control de la temperatura ^7,18,47,48. Por esta raz�n, es muy importante una evaluaci�n sistem�tica y un manejo apropiado de los escalofr�os durante la inducci�n y el mantenimiento de normotermia controlada.

Broessner y cols. ⁹, aleatorizaron 102 pacientes cr�ticos con patolog�a cerebrovascular aguda (ictus isqu�mico, hemorragia intracerebral o HSA) a normotermia controlada profil�ctica (36,5�C) versus manejo reactivo ante la presencia de hipertermia (temperatura central > 37,9�C por > 1 hora). El objetivo primario fue evaluar el tiempo de permanencia con hipertermia durante los primeros 7 a 14 d�as. Los enfermos asignados a normotermia controlada permanecieron significativamente menos tiempo con hipertermia durante el per�odo de observaci�n (p<0,0001). Sin embargo, no lograron evidenciar diferencia en el desenlace neurol�gico a 6 meses. Otros investigadores, con el uso de microdi�lisis cerebral en pacientes con HSA y TEC grave, han documentado una reducci�n en la incidencia y duraci�n de episodios de crisis metab�lica cerebral con la implementaci�n de normotermia controlada ^49,50. Puccio y cols. ⁵¹, en un estudio de cohorte comparativo con un control hist�rico de pacientes con TEC grave (Glasgow ? 8), reportaron que el grupo sometido a normotermia controlada profil�ctica (36,5�C) permaneci� menos porcentaje del tiempo con una temperatura central > 38�C (1,6% vs. 10,6%; p=0,03) y un menor porcentaje del tiempo con una PIC > 25 mmHg durante las primeras 72 horas de ingresados a la UCI (2,3% vs. 9,4%; p=0,03). Recientemente, el estudio cl�nico aleatorizado multic�ntrico POLAR ⁵², encontr� que la hipotermia terap�utica profil�ctica (33�C) no fue superior a normotermia controlada (37�C), como intervenci�n para mejor el desenlace neurol�gico en pacientes con TEC grave (48,8% vs. 49,1%; p=0,94).

En relaci�n a la pobre regulaci�n de la temperatura en la rama control de los primeros estudios de hipotermia post PCR ^21,22, algunos investigadores plantearon que no era descartable que el beneficio encontrado con la intervenci�n estuviera m�s relacionado con haber evitado el desarrollo de hipertermia que con la aplicaci�n de hipotermia. Diferentes autores han corroborado el impacto negativo de la hipertermia sobre el desenlace neurol�gico y supervivencia en pacientes post PCR (53,54). En este escenario, Nielsen y cols. ²⁰, en su estudio TTM aleatorizaron 939 pacientes post PCR extrahospitario (cualquier ritmo inicial) a dos grupos de intervenci�n activa: normotermia controlada (36�C) o hipotermia terap�utica profil�ctica (33�C). Despu�s de la fase de intervenci�n inicial, ambos grupos fueron mantenidos a una temperatura inferior a 37,5�C durante las primeras 72 horas post PCR. El objetivo primario fue la mortalidad a 6 meses y uno de sus objetivos secundarios evalu� el desenlace neurol�gico de los pacientes. Los autores no encontraron diferencias en t�rminos de mortalidad (48% vs. 50%; p=0,51), ni en la incidencia de un mal desenlace neurol�gico (52% vs. 52%; p=0,87). Este constituye el �nico estudio aleatorizado multic�ntrico de gran envergadura, llevado a cabo en una poblaci�n de pacientes neurocr�ticos, que ha demostrado la efectividad de la normotermia controlada profil�ctica en evitar el da�o cerebral secundario inducido por la hipertermia. Los resultados negativos del estudio HYPERION ²³, refuerzan la necesidad de un nivel de normotermia controlada m�s estricto (36�C), si no se decide la opci�n de hipotermia terap�utica, en este grupo de pacientes.

Recomendaciones

• Se sugiere considerar la normotermia controlada profiláctica en pacientes con alto riesgo de desarrollar isquemia encefálica o HIC (Calidad de la evidencia: Moderada).
• Se recomienda el empleo de normotermia controlada con sistemas avanzados de enfriamiento, de superficie o intravasculares, cuando la administración de antipiréticos sea insuficiente para mantener la temperatura central por debajo de 37,5°C (Calidad de la evidencia: Moderada).
• Se recomienda un adecuado monitoreo y un oportuno manejo de los escalofríos durante la aplicación de normotermia controlada (Calidad de la evidencia: Moderada).

3. �Hipotermia profil�ctica o solo para el control de la hipertensi�n intracraneana?

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La HIC es un cuadro cl�nicamente catastr�fico, que conlleva una alta mortalidad y la posibilidad de secuelas en los sobrevivientes. Existe una ligera controversia en la definici�n de HIC. Las gu�as actuales de la Brain Trauma Foundation proponen como valor de corte una elevaci�n de la PIC > 22 mmHg por m�s de 5 minutos ⁵⁵, en lugar de la tradicional cifra de 20 mmHg, previamente usada. M�s all� de las definiciones, la HIC es una emergencia que expone al enc�falo a sufrir isquemia por disminuci�n de la presi�n de perfusi�n cerebral (PAM � PIC), y al desarrollo de herniaciones entre los distintos compartimientos. Adem�s, la HIC genera el aumento del VSC por compromiso del drenaje venoso, lo que lleva a un mayor aumento de la PIC, gener�ndose un c�rculo vicioso (56,57). Por su parte, la hipotermia terap�utica disminuye efectivamente la PIC, principalmente a trav�s de la disminuci�n del metabolismo cerebral y secundariamente del VSC. Adem�s de tener varios efectos neuroprotectores ⁶. La mayor parte de la literatura sobre HIC proviene del TEC, por lo tanto, existe un sesgo de publicaci�n, lo que ha ocasionado que los hallazgos en TEC se hayan asumido como v�lidos para otras patolog�as. Existen varios mecanismos de da�o secundario que incrementan la lesi�n inicial en el TEC, varios de los cuales son tratables con la hipotermia. En especial la inflamaci�n, apoptosis, el estr�s oxidativo y la excitotoxicidad pueden disminuir con el uso de hipotermia terap�utica ⁵⁸. En modelos animales el beneficio es mayor con su empleo precoz. En seres humanos, estudios cl�nicos de peque�a envergadura han reportado resultados conflictivos. Algunos, demostraron beneficio en reducir la mortalidad con el uso de hipotermia profil�ctica, mientras otros no pudieron replicar los mismos resultados ⁵⁹.

En relaci�n al empleo profil�ctico de hipotermia terap�utica, 3 estudios multic�ntricos, prospectivos y aleatorizados, en pacientes con TEC grave, fallaron en demostrar un efecto beneficioso sobre los desenlaces cl�nicos ^60-62. No obstante, es necesario mencionar que estos ensayos cl�nicos tuvieron importantes limitaciones metodol�gicas y fueron interrumpidos prematuramente por futilidad o lento reclutamiento. Un metaan�lisis realizado por Olah y cols. ⁶³, que incluy� 14 estudios y 1.786 pacientes, demostr� que cuando los estudios se separaban por el protocolo de hipotermia empleado: esto es incluir estudios con hipotermia entre 33 y 35�C, por m�s de 48 h y con recalentamiento controlado menor a 0,25 �C/h; se observaba una consistente disminuci�n de la mortalidad (OR=0,675; p=0,004). Recientemente se publicaron los resultados del estudio POLAR ⁵², un ensayo cl�nico aleatorizado que reclut� 511 pacientes con TEC grave. Los investigadores evaluaron el uso de hipotermia terap�utica profil�ctica (32 - 35�C) por 72 horas, o hasta 7 d�as si el paciente presentaba HIC, comparada con normotermia controlada (36,5 - 37�C). A los 6 meses un resultado cl�nico favorable (GOS-E: 5 - 8) ocurri� en 48,8% de pacientes sometidos a hipotermia y en un 49,1% de los asignados a normotermia (p=0,94). Adicionalmente, en el an�lisis por protocolo, el grupo asignado a hipotermia tuvo una incidencia significativamente mayor de neumon�a (70,5% vs. 57,1%; p=0,02).

En cuanto al empleo de la hipotermia terap�utica para el control de la HIC, varios ensayos cl�nicos no aleatorizados han demostrado su efectividad ^64-66; no obstante, estos estudios no fueron dise�ados para evaluar su impacto sobre el resultado funcional o la mortalidad. Eurotherm3235 ⁶⁷, fue un estudio aleatorizado y multic�ntrico que involucr� 387 pacientes reclutados en 47 centros de 18 pa�ses. El ensayo evalu� el uso de hipotermia terap�utica (32 � 35�C) en comparaci�n al tratamiento est�ndar en pacientes con TEC grave e HIC, definida como PIC > 20 mmHg por m�s de 5 minutos, pese a medidas de primer orden: sedaci�n y ventilaci�n mec�nica.

El estudio fue detenido por razones de seguridad. A los 6 meses un resultado favorable medido por la escala GOS-E ^{5 � 8} ocurri� menos frecuentemente en los pacientes sometidos a hipotermia 26% vs. 37% (p=0,03). Sin embargo, es importante destacar que el Eurotherm3235 no fue un estudio dirigido a evaluar el impacto de la hipotermia terap�utica sobre el desenlace funcional de pacientes con HIC refractaria a medidas de primer y segundo nivel. Es probable que el empleo de hipotermia terap�utica, como una alternativa a intervenciones menos intensas pero eficaces como la osmoterapia, no tenga un impacto positivo en el pron�stico de estos pacientes e incluso podr�a empeorar los desenlaces cl�nicos. Esto puede ser explicado en parte por los riesgos potenciales asociados a la intervenci�n (sedaci�n profunda, inmunocompromiso, coagulopat�a, etc.). En el metaan�lisis comentado previamente ⁶³, se llev� a cabo una evaluaci�n del subgrupo de estudios que ajustaron el protocolo de enfriamiento de los pacientes de acuerdo al monitoreo de la PIC y se lo compar� con aquellos que no consideraron estos valores. Este suban�lisis permiti� evidenciar una menor mortalidad en los pacientes que recibieron hipotermia terap�utica cuando la PIC fue considerada para el ajuste del protocolo de enfriamiento (OR=0,53; p<0,001), mientras que el beneficio se perdi� cuando el protocolo no fue modificado de acuerdo al nivel de PIC (OR=0,85; p=0,26). Recientemente, los autores de un nuevo metaan�lisis han llegado a conclusiones similares ⁶⁸. En este contexto, diferentes agrupaciones internacionales han sugerido el empleo de hipotermia terap�utica para el control de la HIC refractaria ^11,69,70.

Recomendaciones

• No se recomienda el empleo de hipotermia profiláctica en pacientes con TEC grave (Calidad de la evidencia: Alta).
• Ante un cuadro de HIC refractaria a medidas de primer y segundo nivel, se sugiere considerar el uso de hipotermia terapéutica (32°C-35°C) (Calidad de la evidencia: Moderada).

4. �Qu� m�todos de enfriamiento han demostrado ser efectivos y seguros para el control de la temperatura?

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En modelos de experimentaci�n animal el mayor beneficio de la hipotermia terap�utica, en t�rminos de neuroprotecci�n, se ha obtenido cuando es aplicada dentro de minutos a pocas horas de ocurrida la lesi�n cerebral aguda ^2-4. Aunque el marco de tiempo �ptimo no ha podido ser establecido con claridad en estudios cl�nicos, este panel de expertos considera que, durante la fase aguda de una lesi�n cerebral, los pacientes deben ser sometidos a un apropiado CDT (normotermia controlada o hipotermia terap�utica seg�n corresponda), lo m�s r�pido que sea posible, bajo la premisa de que mientras m�s pronto se alcance la meta con seguridad para el paciente, mayor ser� el potencial beneficio.

Para la evaluaci�n de los diferentes m�todos o tecnolog�as utilizadas para el CDT se deben considerar 3 fases: inducci�n, mantenci�n y recalentamiento. En la actualidad existen varias intervenciones no tecnol�gicas (bolsas con hielo, soluci�n salina refrigerada, compresas fr�as) y dispositivos dise�ados espec�ficamente para inducci�n y mantenci�n de normotermia controlada e hipotermia terap�utica: mantas con circulaci�n de aire, mantas con circulaci�n de agua, almohadillas adhesivas recubiertas con hidrogel (m�todos de superficie), enfriamiento intranasal y sistemas de intercambio de calor intravasculares. Todos estos sistemas tienen sus fortalezas y debilidades, as� como complicaciones asociadas a la t�cnica ^7,10,71,72.

Durante la fase de inducci�n es fundamental alcanzar el objetivo de temperatura establecido lo m�s r�pido posible. Con la finalidad de acelerar la fase de inducci�n, y llegar m�s r�pido al objetivo de temperatura, se han utilizado bolsas con hielo, bolos endovenosos de cristaloides fr�os, lavado g�strico con suero refrigerado, enfriamiento con ventiladores y evaporaci�n transnasal. En una serie prospectiva ⁷³, la administraci�n de un bolo (30 ml/kg) de soluci�n salina 0,9% a 4�C, result� efectiva como medida coadyuvante para alcanzar normotermia en pacientes febriles (39,2 �C vs. 37,1 �C a las 2 horas; p=0,006). No existen estudios bien dise�ados en adultos que hayan evaluado la eficacia y seguridad de otras alternativas de enfriamiento no basadas en tecnolog�a para esta indicaci�n.

Varios estudios cl�nicos, fundamentalmente en TEC grave, ictus isqu�mico y post PCR, han descrito el empleo de infusiones de cristaloides fr�os para acelerar la fase de inducci�n, en el per�odo pre e intrahospitalario, en pacientes sometidos a hipotermia terap�utica ^{20,52,60,61,74}. Bernard y cols.⁷⁵, fueron los primeros en evaluar en forma estandarizada la eficacia y seguridad de la administraci�n de cristaloides fr�os en la inducci�n de hipotermia en pacientes post PCR extrahospitalario. En esta serie prospectiva la infusi�n de 30 ml/kg de Lactato de Ringer a 4�C gener� una reducci�n med�a de la temperatura central de 1,6 �C (35,5 vs. 33,8�C; p<0,001), sin documentarse efectos adversos. Otras series retrospectivas y prospectivas han reportado resultados similares, en t�rminos de eficacia y seguridad, con la administraci�n r�pida de cristaloides refrigerados ^76-80.

En el contexto prehospitalario varios estudios han reportado la efectividad de la infusi�n de fluidos refrigerados para acelerar la fase de inducci�n de la hipotermia terap�utica ^81-86. Kim y cols. ⁸⁷, publicaron el mayor ensayo cl�nico aleatorizado (1.359 pacientes) sobre la administraci�n prehospitalaria de soluci�n salina 0,9% a 4�C en pacientes post PCR. La intervenci�n fue efectiva en reducir el tiempo para alcanzar el objetivo de temperatura (< 34�C) en cerca de una hora, pero no gener� un impacto favorable en los desenlaces cl�nicos: supervivencia al alta hospitalaria o buena recuperaci�n neurol�gica. De hecho, una mayor proporci�n de pacientes expuestos a la intervenci�n desarrollaron un nuevo PCR (26% vs. 21%; p=0,008) y tuvieron un aumento en la incidencia de edema pulmonar agudo (EPA) (41 vs. 30%; p>0,001). Bernard y cols. ⁸⁸, tambi�n encontraron una reducci�n significativa de la temperatura con la administraci�n prehospitalaria de fluidos refrigerados intra PCR, pero los pacientes tuvieron una menor probabilidad de retorno a circulaci�n espont�nea (41,2% vs. 50,6%; p=0,031) y mayor incidencia de EPA (10,0 vs. 4,5%; p<0,001). En este contexto, la infusi�n de cristaloides refrigerados para acelerar la fase de inducci�n de la hipotermia terap�utica deber�a quedar reservada para entornos mejor controlados como los servicios de urgencias y UCI.

Por otra parte, el estudio PRINCE ⁸⁹ evalu� la factibilidad y seguridad del enfriamiento evaporativo transnasal intra PCR extrahospitalario (Fase II). Los investigadores documentaron que los pacientes en el grupo intervenci�n llegaron a la meta de temperatura (34�C) en un lapso de tiempo significativamente menor (102 min vs. 291 min; p=0,03), sin incremento en la incidencia de eventos adversos serios. Islam y cols. ⁹⁰, desarrollaron un ensayo prospectivo aleatorizado monoc�ntrico para evaluar la efectividad de un sistema de enfriamiento intranasal en comparaci�n con un sistema servocontrolado de superficie (manta con circulaci�n de agua). El objetivo primario del estudio fue el tiempo necesario para alcanzar la meta de temperatura (? 34�C). El sistema de enfriamiento intranasal no demostr� ser superior al sistema de superficie (p=0,1). Recientemente se publicaron los resultados del estudio PRINCESS ⁹¹, ensayo cl�nico prospectivo aleatorizado multic�ntrico, que asign� 343 pacientes a enfriamiento evaporativo transnasal intra PCR extrahospitalario y 334 pacientes a manejo est�ndar sin enfriamiento prehospitalario. Los pacientes del grupo intervenci�n alcanzaron m�s r�pido la meta de temperatura (105 min vs. 182 min; p<0,001), pero el estudio no pudo demostrar un beneficio sobre su objetivo primario: supervivencia con buena funcionalidad neurol�gica a los 90 d�as (16,6% vs. 13,5%; p=0,25).

Distintos investigadores han evaluado el desempe�o de los diferentes dispositivos tecnol�gicos para CDT ^92-96. Mayer y cols. ⁴⁴, desarrollaron un ensayo cl�nico prospectivo aleatorizado monoc�ntrico para evaluar la efectividad de dos sistemas de enfriamiento de superficie (manta con circulaci�n de agua vs. almohadillas adhesivas recubiertas con hidrogel) para el control de la hipertermia en 47 pacientes neurocr�ticos. Los pacientes fueron elegibles para el estudio si presentaban una temperatura timp�nica mayor a 38,3�C, por dos o m�s horas consecutivas, luego de haber recibido 650 mg de paracetamol. Los autores encontraron que el sistema con almohadillas adhesivas recubiertas con hidrogel fue superior al sistema con circulaci�n de agua para controlar la hipertermia y para mantener la normotermia (p<0,001).

Hoedemaekers y cols.⁴⁵, reportaron que los sistemas de enfriamiento con tecnolog�a servocontrolada (manta con circulaci�n de agua, almohadillas adhesivas recubiertas con hidrogel y los dispositivos intravasculares) resultaron m�s efectivos en alcanzar y mantener los objetivos de normotermia e hipotermia en comparaci�n a los sistemas de enfriamiento convencionales (manta con circulaci�n de aire, compresas fr�as o bolsas con hielo) (p<0,01). Un estudio prospectivo aleatorizado multic�ntrico, que incluy� 64 pacientes post PCR extrahospitalario ⁹⁷, compar� la efectividad de las mantas de enfriamiento con circulaci�n de agua m�s bolsas con hielo contra un sistema servocontrolado de almohadillas adhesivas recubiertas con hidrogel. Los pacientes asignados al sistema servocontrolado de enfriamiento alcanzaron la meta de temperatura (<34�C) m�s r�pidamente que los pacientes del grupo convencional (190 min vs. 244 min; p<0,01) y experimentaron una menor incidencia de enfriamiento excesivo o sobreenfriamiento (< 32�C) (3% vs. 28%; p<0,01). Otros autores han documentado resultados similares ^98,99. Deye y cols. ¹⁰⁰, aleatorizaron 203 pacientes post PCR extrahospitalario a hipotermia (33�C) mediante un sistema intravascular y 197 pacientes a enfriamiento por m�todos de superficie convencionales. Los pacientes asignados a hipotermia intravascular alcanzaron la meta de temperatura en un lapso de tiempo significativamente menor y tuvieron una mantenci�n m�s estable (p<0,001). No obstante, es importante resaltar que en este estudio no se emplearon como comparador sistemas de enfriamiento de superficie servocontrolados. Finalmente, Sonder y cols. ¹⁰¹, evaluaron en forma prospectiva la eficacia de 4 sistemas de enfriamiento servocontrolados (2 tecnolog�as basadas en mantas con circulaci�n de agua, un equipo con almohadillas adhesivas recubiertas con hidrogel y un dispositivo intravascular con 3 diferentes cat�teres) durante las fases de inducci�n, mantenci�n y recalentamiento en pacientes sometidos a hipotermia terap�utica. Los autores encontraron que el sistema de almohadillas adhesivas recubiertas con hidrogel y el dispositivo intravascular fueron las tecnolog�as m�s efectivas y estables en las 3 fases evaluadas.
Las gu�as norteamericanas y francesas sobre control de temperatura tambi�n comparten las mismas conclusiones ^10,11. No obstante, pese a las ventajas observadas con estos sistemas tecnol�gicos para el CDT, diferentes estudios cl�nicos no han podido demostrar un impacto favorable sobre los desenlaces cl�nicos ^91,97,102. Recientemente, dos metaan�lisis han documentado que la implementaci�n de hipotermia terap�utica con dispositivos de enfriamiento intravasculares y sistemas de superficie servocontrolados estuvo asociada a un mejor desenlace neurol�gico ^103,104.

Recomendaciones

• Para la fase de inducción de normotermia controlada o hipotermia terapéutica intrahospitalaria se recomienda el empleo de solución salina 0,9% refrigerada (4°C), enfriamiento transnasal, equipos de enfriamiento de superficie servocontrolados, dispositivos intravasculares o una combinación de estos métodos con la finalidad de alcanzar la meta de temperatura en el menor tiempo posible (Calidad de la evidencia: Alta).
• De utilizarse bolsas con hielo para acelerar la fase de inducción, se recomienda un monitoreo estricto de la temperatura central con la finalidad de evitar el sobreenfriamiento (< 32°C) (Calidad de la evidencia: Baja).
• El sistema de almohadillas adhesivas recubiertas con hidrogel y los dispositivos intravasculares son los métodos servocontrolados que alcanzan la mayor estabilidad en el CDT durante las fases de mantención y recalentamiento (Calidad de la evidencia: Alta).
• No se recomienda el empleo de solución salina refrigerada, bolsas con hielo, compresas frías, enfriamiento con ventiladores o mantas con circulación de aire como intervenciones únicas o exclusivas para la fase de mantención de hipotermia terapéutica en pacientes neurocríticos, debido a su menor efectividad y mayor variabilidad para el CDT (Calidad de la evidencia: Moderada).
• En caso de utilizarse una combinación de métodos de enfriamiento que no dispongan de tecnología servocontrolada, se sugiere un monitoreo térmico continuo para evitar oscilaciones peligrosas de la temperatura central (Calidad de la evidencia: Baja).

5. �D�nde medir la temperatura?

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Es fundamental determinar d�nde medir la temperatura, ya que mediciones err�neas podr�an impactar negativamente en el resultado cl�nico de los pacientes neurocr�ticos. Adem�s, el registro continuo de la temperatura debe ser parte del monitoreo est�ndar en este grupo de enfermos ¹⁰. La temperatura puede medirse a nivel central o perif�rico.

La temperatura central hace referencia a la medici�n en el compartimiento compuesto por �rganos con elevada perfusi�n cuya temperatura es uniforme (�rganos y tejidos profundos). La temperatura perif�rica se refiere a la medici�n en todos aquellos sitios que intercambian calor con el entorno y que, por lo tanto, est�n m�s expuestos a presentar fluctuaciones en sus valores ^105,106. El patr�n de referencia de la temperatura central corresponde a la medici�n realizada en sangre con un cat�ter en la arteria pulmonar; sin embargo, esta t�cnica es invasiva, no exenta de riesgos y su uso es cada vez menos frecuente ¹⁰.

En varios estudios que compararon las mediciones a nivel vesical, esof�gico, rectal y axilar con la temperatura central medida por un cat�ter de arteria pulmonar, los investigadores encontraron que los registros con term�metros esof�gicos y vesicales fueron los que tuvieron menos diferencias respecto a la temperatura central ^106,107. En este contexto, las alternativas menos invasivas y m�s precisas son los term�metros esof�gicos y los vesicales, ya que ambos tienen una exactitud similar a la medici�n de la temperatura sangu�nea central (desviaci�n de 0,3 a 0,5�C) ^{11,102,108,109}.

Dispositivos de Medici�n de Temperatura

Term�metro esof�gico: Consta de un termistor que debe ser introducido a nivel del tercio distal del es�fago. Es uno de los sistemas que tiene menos diferencias respecto a la temperatura medida con el cat�ter de arteria pulmonar y menos latencia en alcanzar dichos valores. En un estudio de 22 pacientes en cuidados intensivos generales, en los que simult�neamente se midi� la temperatura con un cat�ter en la arteria pulmonar, term�metro esof�gico, rectal, axilar, inguinal y urinario, las variaciones respecto al patr�n de referencia fueron de: 0,11�0,30 �C; ?0,07�0,40 �C; 0,27�0,45 �C; 0,17�0,48 �C y ?0,21�0,20 �C, respectivamente ¹⁰⁷. Un inconveniente para la medici�n de la temperatura esof�gica, es que sus registros podr�an verse alterados por la temperatura de los fluidos administrados por la sonda nasog�strica ¹⁰⁵.

Term�metro vesical: Un estudio de cohorte de 110 pacientes cr�ticos encontr� una correlaci�n del 90% de la temperatura vesical comparada con la central medida en la arteria pulmonar ¹¹⁰. En caso de tener sonda vesical, no agrega mayor instrumentaci�n al paciente. Puede tener una mayor latencia en alcanzar la temperatura central que los term�metros esof�gicos, pero menor a la que muestran los rectales ¹⁰⁵. Una limitante para su implementaci�n ser�a el costo y el riesgo de infecci�n que podr�a asociarse con su uso. Adem�s, el volumen urinario afecta su exactitud, siendo m�s preciso cuando existe un flujo urinario alto ^105,111.

Term�metro axilar: Si bien esta medici�n es com�nmente usada, la correlaci�n con la temperatura central es moderada ^105,106. Dado que algunos de estos dispositivos est�n poco tiempo en contacto con la piel (30 segundos a 1 minuto) su exactitud es baja, siendo mayor en los que tienen un tiempo de contacto mayor (5 minutos). Hay que destacar que no hay ninguna base para agregar 0,3 a 0,5�C a la temperatura axilar para calcular la central ¹⁰⁵. No permite la medici�n constante de la temperatura y su fiabilidad est� afectada por la temperatura ambiente, el flujo sangu�neo local, la posici�n, el tiempo de contacto con la piel y el grado de humedad de la axila. Por estos motivos, no se recomienda su empleo para la medici�n de la temperatura en pacientes neurocr�ticos adultos.

Term�metro rectal: Tiene un 50 a 80% de correlaci�n con la temperatura central ^11,105. No obstante, el acceso al recto puede estar limitado por la posici�n del paciente, puede ser molesto (debe introducirse 4 cm en el recto) y la presencia de deposiciones afectan su exactitud. Adem�s, si bien el riesgo es peque�o, pueden producirse complicaciones en caso de pacientes neutrop�nicos, con coagulopat�a o en aquellos con cirug�a rectal reciente ¹⁰⁵.

Temperatura cerebral: La temperatura cerebral puede ser medida a trav�s de dispositivos para el registro de la presi�n tisular de ox�geno cerebral que poseen un sistema termoacoplado. Son colocados junto con los sensores de PIC, a trav�s de un tr�pano a nivel de la sustancia blanca del l�bulo frontal a una distancia de 2 o 3 cm de la duramadre. En el par�nquima sano sus valores son 0,5 a 1�C mayores que la temperatura central ¹⁰⁵.
Sin embargo, Rossi y cols. ¹⁷, en un estudio de 20 pacientes (TEC, HSA y hemorragia intracerebral) en los que se midi� temperatura sangu�nea y cerebral a nivel intraventricular, encontraron una diferencia mayor con un rango de -0,7 a 2,3�C (p=0,0001). Por otra parte, aunque la tasa de complicaciones asociadas a estos sistemas es baja, son invasivos, no se encuentran disponibles en todos los centros y no todos los pacientes neurocr�ticos requieren de monitorizaci�n de la PIC.

Temperatura timp�nica: Debido a que la membrana timp�nica y el hipot�lamo comparten la irrigaci�n por las arterias car�tidas interna y externa, se plantea que la medici�n a dicho nivel podr�a tener correlaci�n con la temperatura central. Moran y cols. ¹¹⁰, encontraron una correlaci�n del 77% de sus registros con la temperatura central. Sin embargo, la tortuosidad del conducto auditivo externo y los tapones de cera pueden afectar la precisi�n del registro.

Recomendaciones

• Se recomienda la medición continua de la temperatura central en todos los pacientes neurocríticos (Calidad de la evidencia: Baja).
• Se sugiere el monitoreo continuo de la temperatura a nivel vesical dada su exactitud. No obstante, el monitoreo a nivel esofágico puede ser una alternativa válida y de fácil implementación en pacientes sedados e intubados (Calidad de la evidencia: Baja).

6. �Son necesarios los cuidados especiales de la piel?

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La piel es el mayor �rgano del cuerpo, cumple una funci�n fundamental en la protecci�n y mantenci�n del entorno homeost�tico, previene la p�rdida excesiva de l�quido, participa de la termorregulaci�n, s�ntesis de vitamina D, nos otorga sensibilidad al tacto y al dolor, y es la primera barrea para protegernos de las infecciones y agentes externos ¹¹².

Los cuidados de la piel depender�n del tipo de dispositivo que se usar� para la aplicar hipotermia terap�utica. Un estudio realizado en Brasil, evalu� los efectos adversos y complicaciones del uso de hipotermia en 2 UCI (una cardiol�gica y otra polivalente) mediante una entrevista semiestructurada a t�cnicos de enfermer�a, enfermeras y m�dicos. La investigaci�n estuvo enfocada en la aplicaci�n de terapias con hielo, almohadillas adhesivas recubiertas con hidrogel y mantas de circulaci�n de aire. Los autores concluyen que es necesaria una estrategia de prevenci�n de quemaduras, necrosis de la piel, alteraci�n de la perfusi�n distal y de lesiones por presi�n (LPP) durante el uso de la hipotermia terap�utica ¹¹³. Adem�s, existen algunos reportes de casos de necrosis de la piel asociada al empleo de hipotermia terap�utica. Liu y cols. ¹¹⁴, publicaron un caso relacionado con el uso de almohadillas adhesivas recubiertas con hidrogel, el paciente desarroll� una necrosis extensa de aproximadamente el 15% de la superficie corporal, con da�o de la piel, el tejido subcut�neo y la fascia muscular. Lo que resalta la importancia de una evaluaci�n seriada de los dispositivos instalados para la aplicaci�n de hipotermia. Otro tipo de lesiones asociadas a los dispositivos cl�nicos para hipotermia son las hoy denominadas MARSI (Medical Adhesive-Related Skin Injury). Nam y cols. ¹¹⁵, describieron un paciente que desarroll� una erupci�n eritematosa asociada al adhesivo de los dispositivos cl�nicos. Los autores alertan que existe una conciencia limitada sobre las MARSI y que se cuenta con escasa informaci�n espec�fica sobre su cuidado. Un estudio retrospectivo realizado entre 2006 y 2008 en el Maine Medical Center (Portland, EE.UU.), evalu� los efectos adversos asociados al uso de hipotermia. Los investigadores encontraron un 20% de lesiones menores de la piel, describiendo lesiones tipo MARSI y LPP. Las lesiones de la piel estuvieron asociadas al desarrollo de shock (p=0,04) y, espec�ficamente las LPP, a disfunci�n ventricular con fracci�n eyecci�n < 45% (p=0,004) ¹¹⁶.

Hoyos y cols. ¹¹⁷, describen el alto costo, tanto econ�mico como de salud, que generan las LPP en la hospitalizaci�n. En un ensayo monoc�ntrico, cuantitativo, observacional de LPP en 31 pacientes en estado cr�tico, se document� que el 45% de los enfermos desarrollaron �lceras por presi�n a los 7 d�as. Los autores concluyen que las estrategias de prevenci�n y cuidados deber�an basarse en la minimizaci�n de los factores de riesgo ¹¹⁸. Dhandapani y cols. ¹¹⁹, estudiaron 89 pacientes con TEC grave y encontraron una incidencia de LPP de 7% y 16%, a las dos y tres semanas de hospitalizaci�n, respectivamente. La presencia de LPP se asoci� a una mayor mortalidad a 21 d�as (p=0,006) y a un peor desenlace neurol�gico a 3 meses (p=0,01).
No existen estudios prospectivos y aleatorizados que hagan referencia al cuidado de la piel con protocolos y actividades espec�ficas a realizar en pacientes sometidos a hipotermia terap�utica. No obstante, se podr�a identificar la mejor manera de cuidar la piel, mediante un abordaje orientado a la prevenci�n de quemaduras, necrosis, alteraciones de la perfusi�n distal y de LPP. En este contexto, se proponen medidas generales para el cuidado preventivo de la piel derivadas de las gu�as de pr�ctica cl�nica del National Pressure Ulcer Advisory Panel que engloba las recomendaciones Europeas, Americanas y de la Sociedad Pan Pac�fico (Australia, Nueva Zelanda, Singapur y Hong kong) ¹²⁰.

Recomendaciones

• Se recomienda inspeccionar la piel debajo y alrededor de los dispositivos clínicos, al menos dos veces al día para identificar signos de presión en el tejido circundante. Además, se recomienda usar escalas validadas para la evaluación de riesgo y prevención de LPP (Calidad de la evidencia: Moderada).
• En toda terapia que involucre la aplicación de hielo, se recomienda que la piel quede protegida con una capa que evite su contacto directo con el hielo para prevenir quemaduras. Además, se recomienda evaluar la talla, el dispositivo a usar y los puntos de presión que contenga, a fin de usar apósitos protectores para prevenir el desarrollo de LPP (Calidad de la evidencia: Baja).
• Se sugiere implementar estrategias para prevenir alteraciones de la circulación distal aplicando calor en las extremidades para mejorar su perfusión. Además, se recomienda mantener la piel limpia y seca bajo los dispositivos clínicos (Calidad de la evidencia: Baja).
• Se recomienda realizar cambios de posición del paciente y/o el dispositivo clínico cada 2 a 3 horas para redistribuir la presión y disminuir las fuerzas de cizalla (Calidad de la evidencia: Moderada).
• Se recomienda la evaluación diaria para establecer la necesidad de mantener los dispositivos clínicos de normo-hipotermia (Calidad de la evidencia: Baja).

7. �La hipotermia terap�utica afecta los resultados de algunos ex�menes de laboratorio?

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La evidencia disponible proviene de reportes de los efectos adversos en los principales estudios cl�nicos aleatorizados de hipotermia post PCR y TEC ^20-22,52,67, y de algunos pocos ensayos cl�nicos espec�ficamente dirigidos a analizar las alteraciones de laboratorio durante la hipotermia terap�utica ^121-123. En principio, esta t�cnica puede afectar a todos los ex�menes de laboratorio temperatura dependientes, como aquellos que se basan en reacciones enzim�ticas (coagulaci�n, analitos como lactato deshidrogenasa), los que dependen de su uni�n a prote�nas (calcio, disociaci�n de la hemoglobina), y los que afectan su distribuci�n intra - extracelular (potasio, magnesio).

Alteraciones de la coagulaci�n

La hipotermia se asocia a una prolongaci�n de los tiempos de sangrado de los pacientes con trauma. Se han propuesto diversos mecanismos como disminuci�n en los niveles de fibrin�geno y disfunci�n plaquetaria, caracterizada por una disminuci�n en su agregaci�n ¹²¹. Un estudio cl�nico aleatorizado que compar� la aplicaci�n de hipotermia terap�utica por 24 versus 48 horas en pacientes post PCR, demostr� una prolongaci�n en los tiempos de generaci�n de trombina ¹²². En una reciente encuesta en centros de EE.UU. que practican hipotermia post PCR ¹²³, la presencia de coagulopat�a en los pacientes sometidos a hipotermia terap�utica resulto en un mayor n�mero de hemorragias y transfusiones, sin impacto en la mortalidad.

Gases sangu�neos y �cido base

La solubilidad de los gases sangu�neos y el pH son dependientes de la temperatura. En la medida que disminuye la temperatura, la solubilidad de los gases aumentan y sus presiones parciales disminuyen. As� mismo, la concentraci�n de hidrogeniones disminuye con la temperatura y aumenta el pH. Adem�s, en hipotermia ocurre una disminuci�n en el contenido eritrocitario de 2,3 difosfoglicerato, que sumado a la disminuci�n de la producci�n de CO2 y a un aumento del pH, incrementan la afinidad de la hemoglobina por el ox�geno. Esto se traduce en valores de saturaci�n mayores ¹²⁴. Por otra parte, durante la medici�n en laboratorio las muestras son recalentadas a 37�C y los resultados pueden ser recalculados a la temperatura del paciente (pH � Stat) o no (? � Stat). El manejo cl�nico de los pacientes respecto a esta correcci�n es a�n controversial, tal como lo presenta un estudio retrospectivo australiano ¹²⁵, el cual analiz� 1.013 muestras de gases en 120 pacientes sometidos a hipotermia terap�utica post PCR, las mismas que fueron medidas usando el m�todo ? � Stat. Cuando los valores fueron recalculados usando pH � Stat, un 20% de los resultados de pO2 divididos en hiperoxia, normoxia e hipoxia cambiaron de categor�a, con una tendencia a la disminuci�n de la pO2. Por otra parte, en relaci�n a la pCO2 se observ� un 40% de cambio entre las categor�as de hipercapnia, normocapnia e hipocapnia, con una tendencia a disminuir los valores de CO2 ¹²⁵. En pacientes sometidos a hipotermia terap�utica post PCR, el uso de la estrategia pH � Stat aument� la saturaci�n de ox�geno en el bulbo de la yugular y se asoci� a una disminuci�n de las velocidades diast�licas en la evaluaci�n con doppler transcraneano entre los sobrevivientes ¹²⁶. Algunos autores han sugerido un abordaje pragm�tico para la correcci�n de los valores de la gasometr�a arterial cuando se emplea el m�todo ? � Stat ¹²⁷:

- Por cada grado cent�grado por debajo de 37�C, restar 5 mmHg al valor de la PaO2.
- Por cada grado cent�grado por debajo de 37�C, restar 2 mmHg al valor de la PaCO2.
- Por cada grado cent�grado por debajo de 37�C, sumar 0,012 unidades al valor del pH.

Alteraciones hidroelectrol�ticas

Se han descrito varios cambios en el medio interno dependientes de la temperatura alcanzada y del tiempo en hipotermia, tales como hipokalemia, hipomagnesemia, hipofosfemia e hipocalcemia. Uno de los mecanismos propuestos es el aumento en el desplazamiento intracelular de cationes (Mg2+ y K+). La hipotermia se asocia adem�s a poliuria por fr�o, debido a un aumento de la resistencia renal a la hormona antidiur�tica (ADH) ¹²⁸. Durante el proceso de recalentamiento, se ha descrito por el contrario un aumento de los niveles plasm�ticos de potasio. Un estudio de 6 pacientes con TEC o hipoxia cerebral sometidos a hipotermia terap�utica demostr� que mantener un nivel de potasio > 3,5 mEq/L, se asociaba a hiperkalemia y arritmias ventriculares en la fase de recalentamiento (3 de 3). Mientras que permitir un nivel entre 3,0 y 3,5 meq/L fue seguro durante el per�odo de hipotermia y en la fase de recalentamiento (3 de 3 pacientes) ¹²⁹. En el estudio TTM en que se compar� 33 vs. 36 �C por 24 horas post PCR, el desarrollo de hipokalemia ocurri� en 19% vs. 13% de los pacientes (p=0,02) ²⁰. En un reciente estudio de hipotermia prolongada (mediana 171 h), aplicada para el control de PIC, la presencia de hipokalemia ocurri� en un 98% de los casos ¹³⁰.

Otras alteraciones

Desarrollo de hiperglicemia debido a la disminuci�n de la liberaci�n de insulina e inhibici�n del sistema transportador a nivel de la membrana celular. Aumento en los valores de lipasa y amilasa pancre�ticas. Alteraciones del electrocardiograma: prolongaci�n del PR, QRS y QTc. Se ha descrito que bajo los 32�C aparecen las ondas de Osborn, que corresponden a la presencia de una deflexi�n adicional del QRS donde normalmente se encuentra el punto J ¹³¹. Bajo los 30�C son comunes las arritmias ventriculares.

Recomendaciones

• La hipotermia dependiendo de su magnitud y duración afecta varios exámenes de laboratorio. Los principales cambios reportados son: prolongación en los tiempos de sangría, disminución de la pCO2, aumento de la pO2 y pH, saturaciones venosas más altas, disminución de los niveles plasmáticos de potasio, magnesio, calcio y fósforo (Calidad de la evidencia: Alta).
• Los trastornos de la coagulación no se asocian a una mayor mortalidad, por lo que no se recomienda su corrección profiláctica (Calidad de la evidencia: Baja).
• Con la finalidad de homogenizar la comparación de los resultados, se sugiere que cada centro realice una estandarización del análisis y manejo de los gases arteriales: α – Stat vs. pH – Stat (Calidad de la evidencia: Moderada).
• Se recomienda el monitoreo plasmático seriado de potasio y magnesio. Durante las fases de inducción y mantenimiento de hipotermia terapéutica se puede tolerar un nivel plasmático de potasio entre 3,0 y 3,5 mEq/L, para evitar hiperkalemia de rebote durante la fase de recalentamiento (Calidad de la evidencia: Alta).

8. �Se altera la farmacocin�tica y farmacodin�mica de los medicamentos durante la hipotermia terap�utica?

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Debido a que los procesos enzim�ticos son dependientes de temperatura, se ha evidenciado que la hipotermia terap�utica, genera alteraciones en los par�metros farmacocin�ticos (PK) y farmacodin�micos (PD) de algunos medicamentos ^10,132, pudiendo modificar tambi�n las propiedades fisicoqu�micas de estos (pKa, lipofilicidad, solubilidad) ¹³³. Estos cambios pueden resultar en concentraciones s�ricas de f�rmacos t�xicas o subterap�uticas, traduci�ndose en potenciales efectos adversos, falla terap�utica o mayores interacciones farmacol�gicas (Tabla 4) ^10,134.

Fármaco	Rango de Temperatura	Efecto	Referencia
Ácido acetilsalicílico	32-34°C	Sin aumento de la inhibición plaquetaria.	Michelson AD, et al. 1999
Fentanilo	32°C	↑ de Cp en 25%	Koren GF, et al. 1987
Fenitoína	34°C	↑ del AUC en 180%, ↓ Ke en 50%, ↓ Cl 67%	Iida Y, et al. 2001
Fenobarbital	30-31°C	↓ Ke, ↓ excreción renal metabolito, ↑ Vd 25%	Kadar D, et al. 1982
Midazolam	32-34°C	↑ Cp, ↑ Vd 83% y ↓ Cl (hasta 11% por cada °C) y Ke	Fukuoka N, et al. 2004
Morfina	33-34°C	↓ Cl, concentraciones potencialmente tóxicas en hipotermia.	Roka A, et al. 2008
Propofol	34°C	↓ Cl, ↑ Cp 28%	Leslie K, et al. 1995
Remifentanilo	29,6 °C	↓ Cl 6,37% por cada °C	Michelsen LG, et al. 2001
Rocuronio	30°C	↓ Cl en 51%, duplicando la duración del efecto, ↑ duración de acción	Beaufort AM, et al. 1995
Vecuronio	34°C	↓ Cl en 11.3% por cada °C, duplicando la duración del efecto, ↑ duración de acción	Caldwell JE, et al. 2000

Tabla 4: Efecto de la hipotermia sobre las farmacocin�tica y/o farmacodin�mica de algunos f�rmacos seleccionados en estudios cl�nicos.

 

 

Alteraciones farmacocin�ticas

Absorci�n: La biodisponibilidad mediada por transporte pasivo, ya sea por difusi�n simple o paracelular, no parece verse alterada por la inducci�n de hipotermia. Sin embargo, el transporte activo v�a transportador ABCB1 o P-glicoprote�na se ve afectado in vitro ^10,132,134. De igual manera, la hipotermia puede disminuir el flujo sangu�neo en el respectivo sitio de absorci�n de los f�rmacos, pudiendo verse reducida la tasa de absorci�n y enlentecido el tiempo para lograr la concentraci�n m�xima (Tm�x) ^132,133. Adem�s, el vaciamiento g�strico tambi�n se ve enlentecido por la inducci�n de hipotermia y por el uso de algunos f�rmacos en UCI, tales como los opi�ceos, contribuyendo a la variabilidad de sus concentraciones plasm�ticas. Este tambi�n podr�a ser el caso de las heparinas de bajo peso molecular, que al ser administradas por v�a subcut�nea podr�a verse reducida su absorci�n por la baja perfusi�n de la piel durante la hipotermia ¹⁰. Por esta raz�n, y considerando la amplia disponibilidad de formas farmac�uticas, deber�a privilegiarse la administraci�n endovenosa de medicamentos durante el uso de hipotermia terap�utica ^10,132-134.

Distribuci�n: El volumen de distribuci�n (Vd) es un par�metro farmacocin�tico importante, debido a que de este dependen la dosis de carga y el tiempo de vida media (t1/2) de un f�rmaco. Gran parte de los f�rmacos utilizados en la UCI tienen Vd amplios, distribuy�ndose en mayor medida en tejidos distintos a la sangre. Durante la hipotermia terap�utica, la vasoconstricci�n musculoesquel�tica contribuye a la redistribuci�n, disminuyendo entre un 10-35% el volumen intravascular en modelos animales ¹³². En el contexto de hipotermia terap�utica, f�rmacos con Vd amplio como fentanilo, propofol y propranolol, podr�an experimentar una reducci�n de su capacidad de distribuci�n, con el consiguiente aumento en sus concentraciones plasm�ticas. Por otra parte, los f�rmacos administrados antes de la inducci�n de la hipotermia terap�utica y que est�n ampliamente (normalmente) distribuidos, podr�an permanecer secuestrados durante este per�odo debido a la reducci�n de flujo sangu�neo. El recalentamiento y la normalizaci�n del flujo sangu�neo, podr�an generar una redistribuci�n de estos f�rmacos desde los tejidos, aumentando tard�amente su concentraci�n plasm�tica y el riesgo de toxicidad ¹³⁵. A pesar de la escasa literatura, se estima que la uni�n a prote�nas plasm�ticas no se ver� alterada con la hipotermia terap�utica ^10,132,133; sin embargo, la variaci�n del pH plasm�tico producto de la hipotermia, podr�a inducir efectos que alteren la distribuci�n. Un estudio in vivo demostr� que una reducci�n de la temperatura en 10�C del basal, aument� el pH plasm�tico de 7,4 a 7,55. Al ocurrir esto, la ionizaci�n de una base d�bil podr�a disminuir significativamente, traduci�ndose en el aumento de su permeabilidad tisular. De esta forma, los Vd de f�rmacos con pKa entre 7 y 8, ser�n los m�s afectados (por ejemplo, lidoca�na) ^132,133. Finalmente, cabe destacar que existe informaci�n preliminar que sugiere una disminuci�n en la capacidad transportadora de P-glicoprote�na durante hipotermia terap�utica ¹³³, lo que podr�a contribuir a mayores alteraciones en la distribuci�n, dada su capacidad secretora activa desde los tejidos ^132-134.

Metabolizaci�n: A pesar de que la hipotermia por s� sola no reduce la perfusi�n hep�tica ¹⁰, la modificaci�n de la temperatura altera la actividad enzim�tica debido a la disminuci�n de la energ�a cin�tica, reduciendo las colisiones entre el f�rmaco y la enzima. Esto disminuye la actividad metab�lica, por ende, ocurre una menor inactivaci�n de f�rmacos y formaci�n de metabolitos. La forma estructural de las prote�nas tambi�n se modifica en condiciones t�rmicas, pudiendo ser incompatibles en estos estados con su respectivo sitio activo ^132,133. La disminuci�n de la conversi�n metab�lica resultar� en mayores concentraciones plasm�ticas del f�rmaco administrado. De igual forma, si la inactivaci�n de la droga depende del metabolismo hep�tico, la duraci�n del f�rmaco podr�a prolongarse, mientras que en el caso de prodrogas, la activaci�n podr�a retrasarse ¹³². Este es el caso de clopidogrel, que necesita dos v�as metab�licas para su conversi�n a la forma activa, representando un 15% de la dosis administrada. Por esta raz�n, se describe una potencial falla terap�utica (con respuestas antiplaquetarias inadecuadas) en el 30% de los casos debido a la variabilidad interindividual significativa asociada a un polimorfismo gen�tico ^136,137. Debido a este antecedente, Bednar y cols.¹³⁶ compararon el efecto antiplaquetario del clopidogrel, ticagrelor y prasugrel a partir del �ndice de reactividad plaquetaria en pacientes con hipotermia terap�utica, evidenciando que s�lo el clopidogrel present� una disminuci�n del efecto de inhibici�n plaquetaria en m�s del 70% de los pacientes, atribuy�ndose este resultado a su perfil metab�lico antes mencionado. Por otro lado, en relaci�n al aclaramiento hep�tico, se ha descrito que los f�rmacos con mayor tasa de extracci�n hep�tica (fentanilo, midazolam) parecen verse m�s afectados que f�rmacos con menor tasa de extracci�n (fenito�na, warfarina) ¹³⁸. Entre los f�rmacos que se metabolizan por la isoforma CYP3A (en h�gado e intestino) se encuentran: midazolam, fentanilo, lidoca�na, vecuronio y gran parte de los corticoides ^133,139. En relaci�n al midazolam, se observa una concentraci�n plasm�tica 5 veces mayor en el estado estacionario luego de las primeras 24 horas de hipotermia terap�utica, en comparaci�n con pacientes normot�rmicos ^10,133,139. De igual forma, se estima que el aclaramiento de midazolam y de vecuronio disminuye en un 11% por cada grado Celsius de disminuci�n de la temperatura durante la fase de hipotermia ¹³³. En el caso de fentanilo, se ha evidenciado una inhibici�n metab�lica durante la hipotermia, alcanzando el doble de la concentraci�n plasm�tica, y una disminuci�n de 3,7 veces su aclaramiento sist�mico ¹⁴⁰. Por otro lado, las isoformas CYP2C9 (metabolizan fenito�na, carbamazepina, acenocumarol, warfarina, tolbutamida, neostigmina y losart�n) y CYP2C19 (metabolizan fenito�na, carbamazepina y fenobarbital) tambi�n presentan relevancia cl�nica en este aspecto. Durante la hipotermia terap�utica, se ha reportado una significativa inhibici�n metab�lica de fenito�na con un aumento del �rea bajo la curva (AUC) de un 180%, una disminuci�n en su constante de eliminaci�n (ke) de un 50% ¹⁴¹ y una disminuci�n del 67% del aclaramiento hep�tico ¹³³. Concomitantemente se ha observado, una disminuci�n del 48% de la tasa de extracci�n urinaria del metabolito hidroxifenobarbital del fenobarbital ^140,142, una disminuci�n en un 38% del Vd de neostigmina y una disminuci�n del 49% del aclaramiento hep�tico de acenocumarol, mientras que la CYP2D6 se relaciona con la disminuci�n del 50% del aclaramiento hep�tico de rocuronio ¹³⁹.
Por otra parte, estudios en pacientes pedi�tricos han evidenciado una disminuci�n en el aclaramiento hep�tico de morfina desde 0,8 (0,65-1,33) a 0,69 (58-1,12) mL/min/kg ^133,139, mientras que otros autores proponen una alteraci�n similar a la descrita previamente para midazolam ¹⁰. La concentraci�n plasm�tica de propofol (metabolizado por CYP2B6 y por UGT 1A9) aumenta en un 30% durante la hipotermia terap�utica ^140,142. A pesar de lo descrito, si la duraci�n de la hipotermia no es prolongada (?24 h), no se recomienda el ajuste de dosis de midazolam, morfina, propofol ni de remifentanilo ¹⁰. Respecto al nimodipino, un estudio en modelo in vitro e in vivo realizado el a�o 2017 en conejos ¹⁴³, demostr� que la hipotermia terap�utica aumenta la concentraci�n plasm�tica del f�rmaco, el AUC (2.239,54 vs. 512,67 ng/mL h), el t1/2 (3,95 vs. 2,29 h), la concentraci�n m�xima (Cm�x) (902,34 vs. 343,07 ng/mL), mientras reduce significativamente el Vd aparente (0,835 vs. 1,65 L) y el aclaramiento sist�mico (0,58 vs. 2,34 L/h). Finalmente, el efecto de primer paso hep�tico de los f�rmacos administrados por v�a enteral, y la escasa evidencia en las alteraciones PK en este aspecto, tambi�n apoyan el uso de f�rmacos por v�a endovenosa ¹³².

Eliminaci�n: La funci�n renal, medida por el aclaramiento de creatinina, se altera reversiblemente durante la hipotermia. De igual forma, la hipotermia terap�utica disminuye la concentraci�n de la creatinina (al reducirse su s�ntesis) y reduce el flujo sangu�neo renal, lo que puede atribuirse a un aumento de la resistencia vascular renal ^132,134. Sin embargo, en �ste estado la producci�n de orina generalmente aumenta, asoci�ndose a la disminuci�n de niveles plasm�ticos de potasio, magnesio, calcio y f�sforo. A pesar de que el efecto no est� totalmente descrito, se ha postulado que la hipotermia podr�a alterar la secreci�n o la reabsorci�n tubular, debido a que las enzimas transportadoras tubulares podr�an ser dependientes de temperatura, no as� la filtraci�n que corresponde a un proceso de transporte pasivo ^132,133. Esta potencial alteraci�n en la secreci�n tubular durante la hipotermia terap�utica afecta a f�rmacos como la heparina. A pesar de que el mecanismo no se comprende del todo, se ha evidenciado un aumento de la respuesta medida por TTPa con dosis habituales de heparina, por esta raz�n, se recomienda usar dosis 43 a 54% menores en la carga y mantenci�n, con control estricto de par�metros durante la fase de recalentamiento ^10,144.

Alteraciones farmacodin�micas

Para evaluar las alteraciones farmacodin�micas durante hipotermia terap�utica, se ha estudiado el efecto en la concentraci�n efectiva media (EC50) de f�rmacos, par�metro utilizado para medir la potencia de estos, ya que refleja la sensibilidad de la droga a su respectivo receptor. De esta manera, se entiende que un aumento en la EC50 de un medicamento se traduce en una diminuci�n de su potencia. En este sentido, se han descrito variaciones en la EC50 durante la hipotermia terap�utica: aumento para furosemida, un incremento de 366% para morfina, con una reducci�n en el 448% a 30�C de la afinidad al receptor opioide ?, sin ocasionar alteraciones en la afinidad del receptor opioide por la naloxona. Por el contrario, en estudios con isoprenalina, epinefrina y dobutamina, se ha visto que la EC50 se encuentra disminuida en 78%, 88% y 79%, respectivamente, mientras que con vecuronio se ve reducida en solo un 7% ^132,133,140.

Recomendaciones

• La hipotermia terapéutica puede reducir la absorción de los fármacos, por lo que se sugiere privilegiar la vía de administración intravenosa (Calidad de la evidencia: Baja).
• La hipotermia terapéutica reduce el volumen de distribución de gran parte de los fármacos utilizados, lo que ocasiona un incremento en sus concentraciones plasmáticas. Se sugiere considerar una reducción de dosis y/o un seguimiento más estricto de los efectos adversos (Calidad de la evidencia: Baja).
• En hipotermia terapéutica, el metabolismo de gran parte de los fármacos se verá disminuido, lo que ocasiona un incremento en sus concentraciones plasmáticas. Por el contrario, los fármacos que son administrados como prodroga experimentan el efecto opuesto. Se sugiere realizar un seguimiento más estricto de la respuesta clínica (Calidad de la evidencia: Moderada).
• Durante hipotermia terapéutica, se produce una alteración de las concentraciones plasmáticas de aquellos fármacos que utilizan secreción y/o reabsorción tubular, situación que no ocurre en el caso de aquellos fármacos que se excretan por filtración glomerular. Se sugiere realizar un seguimiento estricto del efecto terapéutico de los fármacos utilizados (Calidad de la evidencia: Baja).
• La hipotermia terapéutica puede producir una alteración en la acción de algunos fármacos, fundamentalmente opiáceos y drogas vasoactivas, secundaria a modificaciones en la actividad fármaco-receptor. Se sugiere realizar un seguimiento más estricto de la respuesta clínica (Calidad de la evidencia: Baja).

9. �Cu�nto tiempo debe durar la hipotermia terap�utica?

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La hipotermia terap�utica tiene b�sicamente dos grandes aplicaciones en pacientes neurocr�ticos adultos: luego de un PCR recuperado y para el control de la PIC. El tiempo de duraci�n de esta terapia var�a de acuerdo a su indicaci�n.

Para el manejo de pacientes que han sobrevivido a un PCR, los estudios que inicialmente mostraron su beneficio la emplearon por 12 a 24 horas. El estudio HACA ²¹, aplic� hipotermia terap�utica (32�C - 34�C), con un protocolo que duraba 24 horas desde el inicio del enfriamiento, usando un recalentamiento pasivo, que se esperaba ocurriese en ocho horas. El estudio de Bernard y cols. ²², aplic� hipotermia a 33�C por 12 horas con un recalentamiento activo por seis horas. Otros investigadores no han encontrado diferencia entre 32�C, 33�C o 34�C en t�rminos de recuperaci�n neurol�gica ¹⁴⁵. El estudio TTM ²⁰ aleatoriz� pacientes a 33�C vs. 36�C por 28 horas, con un per�odo de recalentamiento activo a 0,5�C/h hasta 37�C por ocho horas y evitando temperaturas >37,5�C durante las siguientes 48 horas. Los resultados de estos estudios han llevado a la generaci�n de recomendaciones espec�ficas por parte de diferentes organizaciones y sociedades cient�ficas ^145,147. Kirkegaard y cols. ¹⁴⁸, compararon hipotermia terap�utica a 33�C por 24 vs. 48 horas, sin encontrar diferencias significativas en el pron�stico vital o funcional, pero con una mayor tasa de efectos adversos, un mayor tiempo en ventilaci�n mec�nica y un mayor tiempo de estad�a en la UCI para el grupo con hipotermia por 48 horas. Recientemente, el estudio HYPERION ²³, encontr� que la aplicaci�n de hipotermia terap�utica a 33�C, en pacientes post PCR con ritmo inicial no desfibrilable, fue superior a la normotermia controlada a 37�C en t�rminos de recuperaci�n neurol�gica. El grupo hipotermia fue mantenido en la meta de temperatura por 24 horas y luego recalentado a 0,25 � 0,5�C/h. Hifumi y cols. ¹⁴⁹, llevaron a cabo un an�lisis retrospectivo del registro japon�s J-PULSE-HYPO y encontraron que un recalentameinto < 0,25�C se asoci� a un mejor desenlace neurol�gico en pacientes post PCR extrahospitalario (p=0,032).

Con respecto al tratamiento de la HIC en TEC grave, los estudios han empleado tres estrategias: 1) Utilizar hipotermia terap�utica en todos los pacientes por un periodo espec�fico de tiempo, independiente de la PIC u otras variables ^60,61,150, 2) Aplicar hipotermia s�lo a pacientes con HIC refractaria a otras terapias, con una duraci�n variable hasta que la HIC se encuentre �recuperada� ⁶⁷ y 3) Aplicar hipotermia para todos los pacientes independiente de la PIC, pero retir�ndola cuando la PIC se encuentre �estabilizada� ⁵². En la pr�ctica, estos protocolos han utilizado hipotermia terap�utica entre 48 y 72 horas, para luego iniciar el recalentamiento siempre y cuando la PIC se mantenga controlada. Ninguna de estas tres estrategias, ha demostrado clara efectividad en cuanto al pron�stico tard�o de los pacientes, pero los estudios realizados presentan falencias metodol�gicas importantes. Sin embargo, sobre la base de estudios fisiol�gicos, parece razonable utilizar hipotermia terap�utica en pacientes con HIC refractaria a medidas de primer y segundo nivel, durante el tiempo en que la PIC se mantenga elevada ^64-66. Recientemente, un metaan�lisis de pacientes con TEC grave, document� que la aplicaci�n de hipotermia terap�utica entre 33�C y 35�C, con una duraci�n mayor a 48 horas y un recalentamiento menor a 0,25�C/h se asoci� a una menor mortalidad ⁶³.

Recomendaciones:

• En pacientes post PCR se recomienda mantener un CDT (32°C - 36°C) por 24 horas, realizar un recalentamiento activo a una velocidad no mayor a 0,25-0,5ºC/hora y asegurar un control estricto de la temperatura (<37,5ºC) en toda la fase aguda de la enfermedad (Calidad de la evidencia: Alta).
• En pacientes en que se utilice hipotermia para el tratamiento de la HIC, la duración de la hipotermia dependerá del control de la PIC. Se sugiere un lapso de al menos 48-72 horas y un periodo de 24 horas de estabilidad de la PIC antes de comenzar la fase de recalentamiento (Calidad de la evidencia: Baja).
• En pacientes sometidos a hipotermia terapéutica por HIC, se sugiere una velocidad de recalentamiento < 0,25ºC/hora con monitorización continua de la PIC. De presentarse un rebote de la HIC, se debe considerar reducir la temperatura del paciente (Calidad de la evidencia: Baja).

10. �Cu�l es la importancia de monitorizar y tratar los escalofr�os?

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Los escalofr�os son un mecanismo de defensa termoregulatorio frente a los cambios de temperatura del cuerpo. Como consecuencia de la generaci�n de escalofr�os se produce un aumento del metabolismo, del consumo de ox�geno, del gasto de energ�a y de la producci�n sist�mica de CO2. Todos estos efectos contribuyen a una disminuci�n en la presi�n parcial de ox�geno del tejido cerebral lesionado ¹⁸.

Los escalofr�os son tambi�n un efecto adverso esperado muy frecuente durante el CDT, present�ndose en un 40% o m�s de los casos ^151,152. La aparici�n de escalofr�os durante el CDT adem�s dificulta el proceso de enfriamiento y, al hacerlo, interfiere con el efecto neuroprotector de la hipotermia terap�utica. Para evitar sus efectos delet�reos sobre el tejido cerebral lesionado y obtener tempranamente los beneficios completos de la terapia de CDT, es recomendable realizar un manejo precoz y efectivo de los escalofr�os.

Los escalofr�os pueden presentarse en forma muy evidente, pero en ocasiones tambi�n pueden ser sutiles y dif�ciles de detectar. El uso de herramientas estandarizadas de evaluaci�n de escalofr�os permite homogeneizar el lenguaje utilizado, detectarlos oportunamente y hacer un monitoreo instauradas para combatirlos. En 2008, Badjatia y cols. ⁴⁷, validaron una escala para la evaluaci�n de escalofr�os (Bedside Shivering Assessment Scale) en una poblaci�n de pacientes neurocr�ticos adultos sometidos a normotermia controlada, hipotermia post PCR o para el control de la HIC. La escala constituye un instrumento de evaluaci�n cl�nica sencillo y f�cil de aplicar junto al paciente, que permite detectar la presencia de escalofr�os y graduar su severidad (Tabla 5).

 

0	Ausencia	Sin escalofríos a la palpación del masetero, cuello o pared torácica.
1	Leve	Escalofríos localizados solo en el cuello y/o tórax.
2	Moderado	Escalofríos con movimientos gruesos de las extremidades superiores (incluyendo cuello y tórax).
3	Severo	Escalofríos con movimientos gruesos del tronco y de las extremidades superiores e inferiores.

 

Tabla 5: Escala de Evaluaci�n de Escalofr�os (Bedside Shivering Assessment Scale: BSAS).
* Adaptado de Badjatia y cols. Stroke 2008;39:3242-47 (47).

Los escalofr�os aparecen inicialmente a nivel de la musculatura masticatoria (masetero y temporal). A veces incluso es necesario palpar estos m�sculos para sentir el escalofr�o. Cuando es m�s intenso reci�n se observa a nivel cervical, pectorales mayores y finalmente en extremidades. A veces surgen dudas si son escalofr�os o clon�as. En general el escalofr�o es m�s r�pido, de menor amplitud, de m�sculos m�s bien proximales, nunca son de una extremidad o de un hemicuerpo, no involucran a musculatura facial (s� la masticatoria), y se pueden asociar a piloerecci�n. Las clon�as son m�s lentas, tienen mayor amplitud, podr�an ser faciales, de una extremidad o hemicuerpo (crisis parciales), no se asocian a piloerecci�n y ceden al modificar pasivamente el �ngulo de la articulaci�n comprometida.

Un manejo protocolizado de los escalofr�os podr�a ser beneficioso al permitir un control m�s efectivo de los mismos, mediante el empleo de medidas no farmacol�gicas, optimizando la analgesia-sedaci�n e incorporando el uso de bloqueadores neuromusculares (BNM) ¹⁵³. De las medidas no farmacol�gicas la m�s utilizada en la pr�ctica cl�nica consiste en el contracalentamiento de la piel mediante mantas de circulaci�n de aire forzado. Un estudio prospectivo observacional encontr� que el contracalentamiento activo de la piel puede ayudar en el control de los escalofr�os y reducir la demanda metab�lica de los pacientes ¹⁵⁴. En los pacientes neurocr�ticos es muy importante realizar un apropiado manejo de la analgesia, sedaci�n y uso de BNM con la finalidad de garantizar su efectividad y evitar sus efectos adversos ¹⁵⁵. St�ckl y cols. ¹⁵⁶, desarrollaron un ensayo cl�nico aleatorizado en 64 pacientes post PCR para evaluar el impacto de dos diferentes estrategias de administraci�n de BNM. El objetivo primario del estudio fue el n�mero de episodios de escalofr�os durante el per�odo de hipotermia terap�utica. Treinta y dos pacientes fueron asignados a una infusi�n continua de BNM asociada al inicio de la hipotermia terap�utica y 31 pacientes a recibir bolos de BNM solo por necesidad ante la presencia de escalofr�os no controlados por el esquema de analgesia- sedaci�n. Los autores encontraron que el grupo que recibi� la infusi�n de BNM present� menos episodios de escalofr�os (25% vs. 94%; p<0,01), despert� m�s r�pido (2 vs. 4 d�as; p=0,04) y permaneci� menos tiempo en la UCI (6 vs. 10 d�as; p=0,03). Un estudio retrospectivo de una base de datos que incluy� 4.267 pacientes post PCR ¹⁵⁷, encontr� que los pacientes que junto con el r�gimen de analgesia-sedaci�n recibieron BNM seg�n necesidad, mostraron una asociaci�n con un mejor desenlace neurol�gico que aquellos enfermos en que su uso fue retardado o evitado (OR=1,45; p=0,046). En la actualidad, el momento y la estrategia de administraci�n de BNM para el manejo de los escalofr�os durante hipotermia terap�utica contin�a siendo un �rea en investigaci�n. No obstante, es indispensable hacer un monitoreo activo para detectar la presencia y severidad de los escalofr�os e implementar sin retardo las medidas secuenciales necesarias para su control (Tabla 6).

 

	Nivel	Intervención
0	Medidas preventivas: Los fármacos deben ser administrados antes del inicio del enfriamiento. El contracalentamiento de la piel debe ser iniciado durante el período de control dirigido de la temperatura.	Paracetamol: 1g c/6-8h VO/SNG/IV y/o Metamizol 3-4 g/día IV Buspirona: 30 mg c/8h VO/SNG Sulfato de Magnesio: 2,5 - 5 g IV o infusión continua 0,5 – 1 g/h. Objetivo de magnesio plasmático: 3 – 4 mg/dL. Contracalentamiento de la piel: mediante mantas de circulación de aire forzado. Temperatura máxima 43°C.
1	Sedación superficial: (SAS 3 a 4 o RASS 0 a -2)	Dexmedetomidina: 0,2 – 1,5 ug/kg/h IV o Propofol: 0,5 – 1,5 ug/kg/h IV + Fentanilo: 0,6 – 1,8 ug/kg/h IV
2	Sedación Profunda: (SAS 1 a 2 o RASS -4 a -5, BIS 40 – 60)	Propofol: 1,5 – 3 ug/kg/h IV¶ + Fentanilo: 1,8 – 3,6 ug/kg/h IV
3	Bloqueo Neuromuscular: (BIS 40 – 60, TOF 1 - 2)	Vecuronio: 0,1 mg/kg IV Rocuronio: 0,6 mg/kg IV o infusión continua de 0,3 – 0,6 mg/kg/h IV Cisatracurio: 0,15 mg/kg IV o infusión continua de 0,15 – 0,5 mg/kg/h IV

 

 

Tabla 6: Algoritmo para el manejo de los escalofr�os durante el Control Dirigido de la Temperatura.
* Adaptado de Choi y cols. Neurocrit Care 2011;14:389-94 (153). Objetivo BSAS ≤ 1.¶ Se sugiere realizar un control seriado de triglicéridos, CK y lactato por riesgo de síndrome por infusión de propofol (155). ¥ Dosis de fármacos sugeridas que deben ser ajustadas de acuerdo a los protocolos locales.

Recomendaciones

• Los escalofríos deben ser monitorizados en forma seriada en todos los pacientes sometidos a CDT (Calidad de la evidencia: Baja).
• Se recomienda el uso de una herramienta estandarizada para el diagnóstico y seguimiento de los escalofríos. Se sugiere implementar un protocolo institucional de manejo de los escalofríos (Calidad de la evidencia: Baja).
• Los escalofríos deben ser tratados precoz y efectivamente en todos los pacientes con una lesión cerebral aguda sometidos a CDT (Calidad de la evidencia: Baja).

Referencias

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1. Saigal S, Sharma JP, Dhurwe R, et al. Targeted temperature management: Current evidence and practices in critical care. Indian J Crit Care Med 2015;19:537-46.
2. Clifton GL, Jiang JY, Lyeth BG, et al. Marked protection by moderate hypothermia after experimental traumatic brain injury. J Cereb Blood Flow Metab 1991;11:114-21.
3. Dietrich WD, Alonso O, Busto R, et al. Post-traumatic brain hypothermia reduces histopathological damage following concussive brain injury in the rat. Acta Neuropathol 1994;87:250-58.
4. Abella BS, Zhao D, Alvarado J, et al. Intra-arrest cooling improves outcomes in a murine cardiac arrest model. Circulation 2004;109:2786-91.
5. Polderman KH. Mechanisms of action, physiological effects, and complications of hypothermia. Crit Care Med 2009;37:S186-S202.
6. Sun YJ, Zhang ZY, Fan B, Li GY. Neuroprotection by therapeutic hypothermia. Front Neurosci 2019;13:586.
7. Polderman KH, Herold I. Therapeutic hypothermia and controlled normothermia in the intensive care unit: Practical considerations, side effects, and cooling methods. Crit Care Med 2009;37:1101-20.
8. Nunnally ME, Jaeschke R, Bellingan GJ, et al. Targeted temperature management in critical care: A report and recommendations from five professional societies. Crit Care Med 2011;39:1113-25.
9. Broessner G, Beer R, Lackner P, et al. Prophylactic, endovascularly based, long-term normothermia in icu patients with severe cerebrovascular disease. Bicenter prospective, randomized trial. Stroke 2009;40:e657-65.
10. Madden LK, Hill M, May TL, et al. The Implementation of Targeted Temperature Management: An Evidence-Based Guideline from the Neurocritical Care Society. Neurocrit Care 2017;27:468-87.
11. Cariou A, Payen JF, Asehnoune K, et al. Targeted temperature management in the ICU: guidelines from a French expert panel. Ann Intensive Care 2017;7:70-83.
12. Qaseem A, Snow V, Owens DK, et al. The Development of Clinical Practice Guidelines and Guidance Statements of the American College of Physicians: Summary of Methods. Ann Intern Med 2010;153:194-99.
13. Lopez GA. Temperature management in the neurointensive care unit. Curr Treat Options Neurol 2016;18:12.
14. O�Grady N, Barie PS, Bartlett JG, et al. Guidelines for evaluation of new fever in critically ill adult patients: 2008 update from the American College of Critical Care Medicine and the Infectious Diseases Society of America. Crit Care Med 2008;36:1330-49.
15. Laupland K. Fever in the critically ill medical patient. Crit Care Med 2009;37(Suppl): S273-78.
16. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2013;44:870-947.
17. Rossi S, Zanier ER, Mauri I, et al. Brain temperature, body core temperature, and intracranial pressure in acute cerebral damage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71:448-54.
18. Oddo M, Frangos S, Maloney-Wilensky E, et al. Effect of shivering on brain tissue oxygenation during induced normothermia in patients with severe brain injury. Neurocrit Care 2010;12:10-16.
19. Young PJ, Nielsen N, Saxena M. Fever control. Intensive Care Med 2018;44:227-30.
20. Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al. Targeted temperature management at 33�C versus 36�C after cardiac arrest. N Engl J Med 2013;369:2197-206.
21. Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl J Med 2002;346:549-56.
22. Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia.N Engl J Med 2002;346:557-63.
23. Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted temperature management for cardiac arrest with nonshockable rhythm. N Engl J Med 2019 Oct 2. doi:10.1056/ NEJMoa1906661.
24. Rincon F, Patel U, Schorr Ch, et al. Brain injury as a risk factor for fever upon admission to the intensive care unit and association with in-hospital case fatality: a matched cohort study. J Intensive Care Med 2015;30:107-14.
25. Prasad K, Krishnan PR. Fever is associated with doubling of odds of short-term mortality in ischemic stroke: an updated meta-analysis. Acta Neurol Scand. 2010;122:404-08.
26. Saxena MK, Taylo C, Billot L, et al. The effect of paracetamol on core body temperature in acute traumatic brain injury: a randomised, controlled clinical trial. PLoS One 2015;10: e0144740
27. Mullins ME, Empey M, Jaramillo D, et al. A prospective randomized study to evaluate the antipyretic effect of the combination of acetaminophen and ibuprofen in neurologicalICU patients. Neurocrit Care 2011;15:375-78.
28. Stocchetti N, Taccone FS, Citerio G, et al. Neuroprotection in acute brain injury: an up-to-date review. Crit Care 2015;19:186.
29. Frank F and Broessner G. Is there still a role for hypothermia in neurocritical care? Curr Opin Crit Care 2017;23:115-21.
30. Andrews V, Verma M, Healy M. Targeted temperature management in patients with intracerebral haemorrhage, subarachnoid haemorrhage, or acute ischaemic stroke: consensus recommendations. Br J Anaesth 2018;121:768-75.
31. DiringerMN, Reaven NL, Funk SE, Uman GC. Elevated body temperature independently contributes to increased length of stay in neurologic intensive care unit patients. Crit Care Med 2004;32:1489-95.
32. Greer DM, Funk SE, Reaven NL, et al. Impact of fever on outcome in patients with stroke and neurologic injury: a comprehensive meta-analysis. Stroke 2008;39:3029-35.
33. Bao L, Chen D, Ding L, et al. Fever burden is an independent predictor for prognosis of traumatic brain injury. PLoS One 2014;9:e90956.
34. Adatia K, Geocadin RG, Healy R, et al. Effect of body temperature on cerebral autoregulation in acutely comatose neurocritically ill patients. Crit Care Med 2018;46: e733-41.
35. Connolly ES Jr, Rabinstein AA, Carhuapoma JR, et al. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke 2012;43:1711-37.
36. Hemphill JC 3rd, Greenberg SM, Anderson CS, et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage. A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2015;46:2032-60.
37. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. 2018 Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke. Stroke 2018;49:e46-e110.
38. Diringer MN, Bleck TP, Claude Hemphill J 3rd, et al. Critical care management of patients following aneurysmal subarachnoid hemorrhage: recommendations from the neurocritical care society�s multidisciplinary consensus conference. Neurocrit Care 2011;15:211-40.
39. Dippel DW, van Breda EJ, van Gemert HM, et al. Effect of paracetamol (acetaminophen) on body temperature in acute ischemic stroke: a double-blind, randomized phase II clinical trial. Stroke 2001;32:1607-12.
40. Kasner SE, Wein T, Piriyawat P, et al. Acetaminophen for altering body temperature in acute stroke: a randomized clinical trial. Stroke 2002;33:130-34.
41. den Hertog HM, van der Worp HB, van Gemert HM, et al. The Paracetamol (Acetaminophen) in stroke (PAIS) trial: a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase III trial. Lancet Neurol 2009;8:434-40.
42. Young P, Saxena M, Bellomo R, et al. Acetaminophen for Fever in Critically Ill Patients with Suspected Infection. N Engl J Med 2015;373:2215-24.
43. Diringer MN; Neurocritical Care Fever Reduction Trial Group. Treatment of fever in the neurologic intensive care unit with a catheter-based heat exchange system. Crit Care Med 2004;32:559-64.
44. Mayer SA, Kowalski RG, Presciutti M, et al. Clinical trial of a novel surface cooling system for fever control in neurocritical care patients. Crit Care Med 2004;32:2508-15.
45. Hoedemaekers CW, Ezzahti M, Gerritsen A, van der Hoeven JG. Comparison of cooling methods to induce and maintain normo- and hypothermia in intensive care unit patients: a prospective intervention study. Crit Care 2007;11:R91.
46. Badjatia N, Fernandez L, Schmidt JM, et al. Impact of induced normothermia on outcome after subarachnoid hemorrhage: a case-control study. Neurosurgery 2010;66: 696-700.
47. Badjatia N, Strongilis E, Gordon E, et al. Metabolic impact of shivering during therapeutic temperature modulation: the Bedside Shivering Assessment Scale. Stroke 2008;39:3242-47.
48. Lopez M, Sessler DI, Walter K, et al. Rate and gender dependence of the sweating, vasocontriction, and shivering thresholds in humans. Anesteshiology 1994;80:780-88.
49. Oddo M, Frangos S, Milby A, et al. Induced normothermia attenuates cerebral metabolic distress in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage and refractory fever. Stroke 2009;40:1913-16.
50. Chmayssani M, Stein NR, McArthur DL, Vespa PM. therapeutic intravascular normothermia reduces the burden of metabolic crisis. Neurocrit Care 2015;22:265-72.
51. Puccio AM, Fischer MR, Jankowitz BT, et al. Induced normothermia attenuates intracranial hypertension and reduces fever burden after severe traumatic brain injury. Neurocrit Care 2009;11:82-87.
52. Cooper DJ, Nichol AD, Bailey M, et al. Effect of early sustained prophylactic hypothermia on neurologic outcomes among patients with severe traumatic brain injury: the POLAR randomized clinical trial. JAMA 2018;320:2211-20.
53. Zeiner A, Holzer M, Sterz F, et al. Hyperthermia after cardiac arrest is associated with an unfavorable neurologic outcome. Arch Intern Med 2001;161:2007-12.
54. Bro-Jeppesen J, Hassager C, Wanscher M, et al. Post- hypothermia fever is associated with increased mortality after out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation 2013;84: 1734-40.
55. Carney N, Totten AM, O?Reilly C, et al. Guidelines for the management of severe traumatic brain injury, fourth edition. Neurosurgery 2017;80:6-15.
56. Wilson MH. Monro-Kellie 2.0: The dynamic vascular and venous pathophysiological components of intracranial pressure. J Cereb Blood Flow Metab 2016;36:1338-50.
57. Lazaridis C, DeSantis SM, Smielewski P, et al. Patient- specific thresholds of intracranial pressure in severe traumatic brain injury. J Neurosurg 2014;120:893-900.
58. Sinclair HL, Andrews PJ. Bench-to-bedside review: Hypothermia in traumatic brain injury. Crit Care 2010;14:204.
59. Dietrich WD, Bramlett HM. Therapeutic hypothermia and targeted temperature management for traumatic brain injury: experimental and clinical experience. Brain Circ 2017;3:186-98.
60. Clifton GL, Miller ER, Choi SC, et al. Lack of effect of induction of hypothermia after acute brain injury. N Engl J Med 2001;344:556-63.
61. Clifton GL, Valadka A, Zygun D, et al. Very early hypothermia induction in patients with severe brain injury (the National Acute Brain Injury Study: Hypothermia II): a randomised trial. Lancet Neurology 2011;10:131-39.
62. Maekawa T, Yamashita S, Nagao S, et al. Prolonged mild therapeutic hypothermia versus fever control with tight hemodynamic monitoring and slow rewarming in patients with severe traumatic brain injury: a randomized controlled trial. J Neurotrauma 2015;32:422-29.
63. Olah E, Poto L, Hegyi P, et al. Therapeutic whole-body hypothermia reduces death in severe traumatic brain injury if the cooling index is sufficiently high: meta-analyses of the effect of single cooling parameters and their integrated measure. J Neurotrauma 2018; 35:2407-17.
64. Sahuquillo J, P�rez-B�rcena J, Biestro A, et al. Intravascular cooling for rapid induction of moderate hypothermia in severely head-injured patients: results of a multicenter study (IntraCool). Intensive Care Med 2009;35:890-98.
65. Tokutomi T, Miyagi T, Takeuchi Y, et al. Effect of 35�C Hypothermia on intracranial pressure and clinical outcome in patients with severe traumatic brain injury. J Trauma 2009;66:166-73.
66. Polderman KH, Tjong Tjin Joe R, Peerdeman SM, et al. Effects of therapeutic hypothermia on intracranial pressure and outcome in patients with severe head injury. Intensive Care Med 2002;28:1563-73.
67. Andrews PJ, Sinclair HL, Rodriguez A, et al. Hypothermia for intracranial hypertension after traumatic brain injury. N Engl J Med 2015;373:2403-12.
68. Chen H, Wu F, Yang P, et al. A meta-analysis of the effects of therapeutic hypothermia in adult patients with traumatic brain injury. Critical Care 2019;23:396.
69. Cadena R, Shoykhet M, Ratcliff JJ. Emergency Neurological Life Support: intracranial hypertension and herniation. Neurocrit Care 2017;27:82-88.
70. Hawryluk GWJ, Aguilera S, Buki A, et al. A management algorithm for patients with intracranial pressure monitoring: the Seattle International Severe Traumatic Brain Injury Consensus Conference (SIBICC). Intensive Care Med 2019 Oct 28. doi: 10.1007/s00134-019-05805-9.
71. Polderman KH. How to stay cool in the intensive care unit? Endovascular versus surface cooling. Circulation 2015;132:152-57.
72. Gowda R, Jaffa M, Badjatia N. Thermoregulation in brain injury. Handb Clin Neurol 2018; 157:789-97.
73. Badjatia N, Bodock M, Guanci M, Rordorf GA. Rapid infusion of cold saline (4�C) as adjunctive treatment of fever in patients with brain injury. Neurology 2006;66:1739-41.
74. Poli S, Purrucker J, Priglinger M, et al. Rapid induction of COOLing in stroke patients (iCOOL1): a randomised pilot study comparing cold infusions with nasopharyngeal cooling. Crit Care 2014;18:582.
75. Bernard SA, Buist M, Monteiro O, et al. Induced hypothermia using large volume, ice-cold intravenous fluid in comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest: a preliminary report. Resuscitation 2013;56:9-13.
76. Polderman KH, Rijnsburger ER, Peerdeman SM, Girbes ARJ. Induction of hypothermia in patients with various types of neurologic injury with use of large volumes of ice-cold intravenous fluid, Crit Care Med 2005;33:2744-51.
77. Kliegel A, Losert H, Sterz F, et al. Cold simple intravenous infusions preceding special endovascular cooling for faster induction of mild hypothermia after cardiac arrest -a feasibility study. Resuscitation 2005;64:347-51.
78. Kim F, Olsufka M,Carlbom D, et al. Pilot study of rapid infusion of 2 L of 4�C normal saline for induction of mild hypothermia in hospitalized, comatose survivors of out-of- hospital cardiac arrest. Circulation 2005;112:715-19.
79. Jacobshagen C, Pax A, Uns�ld BW, et al. Effects of large volume, ice-cold intravenous fluid infusion on respiratory function in cardiac arrest survivors. Resuscitation 2009;80: 1223-28.
80. Arulkumaran N, Suleman R, Ball J. Use of ice-cold crystalloid for inducing mild therapeutic hypothermia following out- ofhospital cardiac arrest. Resuscitation 2012;83:151-58.
81. Kim F, Olsufka M, Longstreth Jr WT, et al. Pilot randomized clinical trial of prehospital induction of mild hypothermia in out-of-hospital cardiac arrest patients with a rapid infusion of 4 �C normal saline. Circulation 2007;115:3064-70.
82. Bruel C, Parienti JJ, Marie W, et al. Mild hypothermia during advanced life support: a preliminary study in out-of-hospital cardiac arrest. Crit Care 2008;12:R31.
83. Hammer L, Vitrat F, Savary D, et al. Immediate prehospital hypothermia protocol in comatose survivors of out-of- hospital cardiac arrest. Am J Emerg Med 2009;27:570-73.
84. Kamarainen A, Virkkunen I, Tenhunen J, et al. Prehospital therapeutic hypothermia for comatose survivors of cardiac arrest: a randomized controlled trial. Acta Anaesthesiol Scand 2009;53:900-07.
85. Bernard SA, Smith K, Cameron P, et al. Induction of therapeutic hypothermia by paramedics after resuscitation from out-of-hospital ventricular fibrillation cardiac arrest. A randomized controlled trial. Circulation 2010;122:737-42.
86. Bernard SA, Smith K, Cameron P, et al. Induction of prehospital therapeutic hypothermia after resuscitation from nonventricular fibrillation cardiac arrest. Crit Care Med 2012;40:747-53.
87. Kim F, Nichol G, Maynard C, et al. Effect of prehospital induction of mild hypothermia on survival and neurological status among adults with cardiac arrest. A randomized clinical trial. JAMA 2014;311:45-52.
88. Bernard SA, Smith K, Finn J, et al. Induction of therapeutic hypothermia during out-of-hospital cardiac arrest using a rapid infusion of cold saline. Circulation 2016;134:797-805.
89. Castr�n M, Nordberg P, Svensson L, et al. Intra-arrest transnasal evaporative cooling a randomized, prehospital, multicenter study (PRINCE: Pre-ROSC IntraNasal Cooling Effectiveness). Circulation 2010;122:729-736.
90. Islam S, Hampton-Till J, Watson N, et al. Early targeted brain COOLing in the cardiac CATHeterisation laboratoryfollowing CA (COOLCATH). Resuscitation 2015;97:61-67.
91. Nordberg P, Taccone FS, Truhlar A, et al. Effect of Trans-Nasal Evaporative Intra-arrest cooling on functionalneurologic outcome in out-of-hospital cardiac arrest: The PRINCESS randomized clinical trial. JAMA 2019;321:1677-85.
92. Gillies MA, Pratt R, Whiteley C, et al. Therapeutic hypothermia after CA: a retrospective comparison of surface and endovascular cooling techniques. Resuscitation 2010;81: 1117-22.
93. Tomte O, Dr�gni T, Mangschau A, et al. A comparison of intravascular and surface cooling techniques in comatose CA survivors. Crit Care Med 2011;39:443-49.
94. Caulfield AF, Rachabattula S, Eyngorn I, et al. A comparison of cooling techniques to treat CA patients with hypothermia. Stroke Res Treat 2011:690506.
95. Pittl U, Schratter A, Desch S, et al. Invasive versus non- invasive cooling after in- and out-of-hospital cardiac arrest: a randomized trial. Clin Res Cardiol 2013;102:607-14.
96. de Waard MC, Banwarie RP, Jewbali LS, et al. Intravascular versussurface cooling speed andstability after cardiopulmonary resuscitation. Emerg Med J 2015;32:775-80.
97. Heard KJ, Peberdy MA, Sayre MR, et al. A randomized controlled trial comparing the Arctic Sun to standard cooling for induction of hypothermia after cardiac arrest. Resuscitation 2010;81:9-14.
98. Flint AC, Hemphill JC, Bonovich DC. Therapeutic hypothermia after cardiac arrest: performance characteristics and safety of surface cooling with or without endovascular cooling. Neurocrit Care 2007;7:109-18.
99. Rana M, W Schroder J, Saygili E, et al. Comparative evaluation of the usability of 2 different methods to perform mild hypothermia in patients with out-of-hospital cardiac arrest. Int J Cardiol 2011;152:321-26.
100. Deye N, Cariou A, Girardie P, et al. Endovascular versus external targeted temperature management for patients with out-of-hospital cardiac arrest: a randomized controlled study. Circulation 2015;132:182-93.
101. Sonder P, Janssens GN, Beishuizen A, et al. Efficacy of different cooling technologies for therapeutic temperature management:A prospective intervention study. Resuscitation 2018;124:14-20.
102. Oh SH, Oh JS, Kim YM, et al. An observational study of surface versus endovascular cooling techniques in CA patients: a propensity-matched analysis. Crit Care 2015;19:85.
103. Calabr� L, Bougouin W, Cariou A, et al. Effect of different methods of cooling for targeted temperature management on outcome after cardiac arrest: a systematic review and meta-analysis. Critical Care 2019;23:285.
104. Bartlett E, Valenzuela T, Idris A, et al. Systematic Review and Meta-Analysis of INTRAvascular Temperature Management versus Surface Cooling in COMATose Patients Resuscitated from Cardiac Arrest. Resuscitation 2019 Nov 12. doi: 10.1016/j.resuscitation. 2019.10.035. (Epub ahead of print).
105. .Chacko B, Peter JV. Temperature monitoring in the intensive care unit. Indian J Respir Care 2018;7:28-32.
106. .Childs Ch. Body temperature and clinical thermometry. Handb Clin Neurol 2018;157:467-82.
107. Lefrant JY, Muller L, de La Coussaye JE, et al. Temperature measurement in intensive care patients: Comparison of urinary bladder, oesophageal, rectal, axillary, and inguinal methods versus pulmonary artery core method. Intensive Care Med 2003;29:414-18.
108. .Robinson J, Charlton J, Seal R, et al. Oesophageal, rectal, axillary, tympanic, and pulmonary artery temperatures during cardiac surgery. Can J Anaesth 1998;45:317-23.
109. Giuliano KK, Scott SS, Elliot S, Giuliano AJ. Temperature measurement in critically ill orally intubated adults: a comparison of pulmonary artery core, tympanic, and oral methods. Crit Care Med 1999;27:2188-93.
110. Moran JL, Peter JV, Solomon PJ, et al. Tympanic temperature measurements: are they reliable in the critically ill? A clinical study of measures of agreement. Crit Care Med 2007;35:155-64.
111. Sato H, Yamakage M, Okuyama K, et al. Urinary bladder and oesophageal temperatures correlate better in patients with high rather than low urinary flow rates during non-cardiac surgery. Eur J Anaesthesiol 2008;25:805-09.
112. .Fore J. A review of skin and the effects of aging on skin structure and function. Ostomy Wound Manage 2006;52:24-35.
113. .van Ommeren Corr�a L, Silveira R, Mancia J, et al. Hipotermia terap�utica: efeitos adversos, complica��es e cuidados de enfermagem. Enferm Foco 2018;9:55-59.
114. .Liu YM, Ibrahim A, Jan T, Chang P, et al. Skin necrosis as a complication of therapeutic hypothermia. J Burn Care Res 2014;35:e184-86.
115. .Nam J, Earle R, Vaghadia H. Anesthetic challenges posed by generalised Medical Adhesive Related Skin Injury (MARSI). J Clin Anesth 2018;49:12-13.
116. Jarrah S, Dziodzio J, Lord C, et al. Surface Cooling after Cardiac Arrest: Effectiveness, Skin Safety, and Adverse Events in Routine Clinical Practice. Neurocrit Care 2011;14:382-88.
117. .Hoyos S, Garc�a R, Chavarro D, Heredia R. �lceras por presi�n en pacientes hospitalizados. Univ M�d 2015;56:341-55.
118. .Tzuc-Guardia A, Vega-Morales E, Coll�-Novelo L. Nivel de riesgo y aparici�n de �lceras por presi�n en pacientes en estado cr�tico. Enferm Univ 2015;12:204-11.
119. Dhandapani M, Dhandapani S, Agarwal M, Mahaptra AK. Pressure ulcer in patients with severe traumatic brain injury: significant factors and association with neurological outcome. J Clin Nurs 2014;23:1114-19.
120. European Pressure Ulcer Advisory Panel, National Pressure Injury Advisory Panel and Pan Pacific Pressure Injury Alliance. Prevention and Treatment of Pressure Ulcers/ Injuries: Clinical Practice Guideline. The International Guideline. Emily Haesler (Ed.). EPUAP/NPIAP/PPPIA; 2019.
121. Jeppesen AN, Hvas A, Grejs AM, et al. Platelet aggregation during targeted temperature management after out-of- hospital cardiac arrest: a randomised clinical trial. Platelets 2018;29:504-11.
122. Jeppesen AN, Hvas A, Duez CHV, et al. Prolonged targeted temperature management compromises thrombin generation: a randomised clinical trial. Resuscitation 2017;118: 126-32.
123. .Shah M, Parikh K, Patel B, et al. Use of therapeutic hypothermia among patients with coagulation disorders - a nationwide analysis. Resuscitation 2018;124:35-42.
124. .Bacher A. Effects of body temperature on blood gases. Intensive Care Med 2005;31:24-27.
125. .Eastwood GM, Suzuki S, Lluch C, et al. A pilot assessment of alpha-stat vs pH-stat arterial blood gas analysis after cardiac arrest. J Crit Care 2015;30:138-44.
126. Voicu S, Deye N, Malissin I, et al. Influence of ?-Stat and pH- Stat blood gas management strategies on cerebral blood flow and oxygenation in patients treated with therapeutic hypothermia after out-of-hospital cardiac arrest: a crossover study. Crit Care Med 2014;42:1849-61.
127. .Elmer J, Polderman K. Emergency Neurological Life Support: resuscitation following cardiac arrest. Neurocrit Care 2017;27(Suppl 1):134-43.
128. Polderman KH, Peerdeman SM, Girbes AR. Hypophosphatemia and hypomagnesemia induced by cooling in patients with severe head injury. J Neurosurg 2001;94:697-705.
129. .Koht A, Cane R, Cerullo LJ. Serum potassium levels during prolonged hypothermia. Intensive Care Med 1983;9:275-77.
130. Beaulieu C, Kurczewski L. Characterization of the Effect of Prolonged Therapeutic Hypothermia on Serum Magnesium and Potassium Following Neurological Injury. Ther Hypothermia Temp Manag 2018 Dec 26. doi: 10.1089/ ther.2018.0037.
131. .Levis JT. ECG diagnosis: hypothermia. Perm J 2010;14:73.
132. van den Broek M, Groenendaal F, Egberts A, Rademake C. Effects of Hypothermia on Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: A Systematic Review of Preclinical and Clinical Studies. Clin Pharmacokinet 2010;49:277-94.
133. .Anderson K, Poloyac S. Therapeutic hypothermia: implications on drug therapy. therapeutic hypothermia in brain injury. 1ed. Saint Louis: IntechOpen 2013. 131-148.
134. �unji? K, Webb A, �unji? I, et al. Pharmacokinetic and Other Considerations for Drug Therapy During Targeted Temperature Management. Crit Care Med 2015;43:2228-38.
135. .Arpino P, Greer D. Practical pharmacologic aspects oftherapeutic hypothermia after cardiac arrest. Pharmacotherapy 2008;28:102-11.
136. Bednar F, Kroupa J, Ondrakova M, et al. Antiplatelet efficacy of P2Y12 inhibitors (prasugrel, ticagrelor, clopidogrel) in patients treated with mild therapeutic hypothermia after cardiac arrest due to acute myocardial infarction. J Thromb Trombolysis 2016;41:549-55.
137. .Brophy G, Human T. Pharmacotherapy pearls for emergency neurological life support. Neurocrit Care 2017;27(Suppl 1):51-73.
138. .Rhoney D, Morbitzer K, Hatton-Kolpek J. Optimizing medication outcomes in neurocritical care: focus on clinical pharmacology. Semin Neurol 2016;36:586-600.
139. Zhou J, Poloyac S. The effect of therapeutic hypothermia on drug metabolism and drug response: cellular mechanism to organ function. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011; 7:803-816.
140. Tortorici M, Kochanek P, Poloyac S. Effects of hypothermia on drug disposition, metabolism, and response: a focus of hypothermia-mediated alterations on the cytochrome P450 enzyme system. Crit Care Med 2007;35:2196-204.
141. Bagna C, Pitoni S, Andrews P. Therapeutic mild hypothermia and the pharmacokinetics of drugs in trauma brain injury (TBI) patients with a focus on sedation, anticonvulsant and antibiotic therapy. The Open Critical Care Medicine Journal 2013;6:31-38.
142. Anderson K, Poloyac S, Kochanek P, Empey P. Effect of Hypothermia and Targeted Temperature Management on Drug Disposition and Response Following Cardiac Arrest: A Comprehensive Review of Preclinical and Clinical Investigations. Ther Hypothermia Tem Manag 2016;6:169-79.
143. Fei Y, Zhang T, Zhao J, et al. In vitro and in vivo evaluation of hypothermia on pharmacokinetics and pharmacodynamics of nimodipine in rabbits. J Int Med Res 2018;46:335-47.
144. Fevold R, Leung Y, Garofoli A, et al. Heparin dose adjustment required to maintain goal-activated partial thromboplastin time during therapeutic hypothermia. J Crit Care 2015; 30:574-78.
145. Lopez-de-Sa E, Juarez M, Armada E, et al. A multicentre randomized pilot trial on the effectiveness of different levels of cooling in comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest: the FROST-I trial. Intensive Care Med 2018;44:1807-15.
146. Nolan JP, Soarc J, Carioud A, et al. European Resuscitation Council and European Society of Intensive Care Medicine guidelines for post-resuscitation care 2015: Section 5 of the European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2015. Resuscitation 2015;95:202-22.
147. Geocadin RG, Wijdicks E, Armstrong MJ, et al. Practice guideline summary: reducing brain injury following cardiopulmonary resuscitation: report of the guideline development, dissemination, and implementation subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2017;88:2141-49.
148. Kirkegaard H, S�reide E, de Haas I, et al. Targeted temperature management for 48 vs 24 hours and neurologic outcome after out-of-hospital cardiac arrest: a randomized clinical trial. JAMA 2017;318:341-50.
149. Hifumi T, Inoue A, Kokubu N, et al. Association between rewarming duration and neurological outcome in out- of-hospital cardiac arrest patients receiving therapeutic hypothermia. Resuscitation 2019 Aug 5. doi: 10.1016/j. resuscitation.2019.07.029.
150. Clifton GL, Allen S, Barrodale P, et al. A phase II study of moderate hypothermia in severe brain injury. J Neurotrauma 1993;10:263-71.
151. Badjatia N. Hyperthermia and fever control in brain injury. Crit Care Med 2009;37(7 suppl):S250-57.
152. Sessler DI. Thermoregulatory defense mechanisms. Crit Care Med 2009;37:S203-10.
153. Choi HA, Ko SB, Presciutti M, et al. Prevention of shivering during therapeutic temperature modulation: the Columbia anti-shivering protocol. Neurocrit Care 2011;14:389-94.
154. Badjatia N, Strongilis E, Prescutti M, et al. Metabolic benefits of surface counter warming during therapeutic temperature modulation. Crit Care Med 2009;37:1893-97.
155. Tobar E, Rojas V, �lvarez E, Romero CM, et al. Recomendaciones de la Sociedad Chilena de Medicina Intensiva para la Analgesia, Sedaci�n, Del�rium y Bloqueo Neuromuscular en Pacientes Cr�ticos M�dico-Quir�rgicos Adultos. Rev Chil Med Intensiva 2019;34:1-29.
156. St�ckl M, Testori C, Sterz F, et al. Continuous versus intermittent neuromuscular blockade in patients during targeted temperature management after resuscitation from cardiac arrest- a randomized, double blinded, double dummy, clinical trial. Resuscitation 2017;120:14-19.
157. May TL, Riker RR, Fraser GL, et al. Variation in sedation and neuromuscular blockade regimens on outcome after cardiac arrest. Crit Care Med 2018;46:e975-80.